[发明专利]用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途。中间体A可由3‑氟‑4‑甲基苯胺经过酰化、溴代、交叉偶联反应得到。该中间体A可以用于制备中间体B进而制备伊喜替康甲磺酸盐。中间体化合物B可由中间体A经过重排反应得到；伊喜替康甲磺酸盐可由化合物B经过ɑ位上乙酰氨基、氨基脱保护、缩合反应、水解反应得到。本发明的反应起始物价格低廉，各步反应条件温和，操作简便，收率高，适合工业化生产。

本发明是2020年6月28日提交到国家知识产权局的发明名称“用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途”、申请号为“202010593916.8”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法，以及该中间体用于合成伊喜替康甲磺酸盐的方法和用途。

背景技术

Exatecan(伊喜替康)是一种DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I)抑制剂，化学名：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H- 苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮)，是水溶性的喜树碱衍生物，具有优良的抗肿瘤功能。与目前临床中使用的伊立替康不同,伊喜替康不需要通过利用酶进行活化。Exatecan(伊喜替康)的结构如下所示：

Exatecan(伊喜替康)化合物及其制备方法公布在EP0495432B1中，其中涉及的合成方法路线如下：

上述中间体化合物B的合成经过了脱羰基，然后氧化上羰基的重复反应，原子利用率低，收率仅为5.6％。

另外，由化合物B合成伊喜替康盐酸盐步骤中，经过了脱氨基保护(乙酰基)，然后上氨基保护(三氟乙酰基)，步骤繁琐，原子利用率低，不利于工业放大生产，且收率仅为4.5％；由邻氟甲苯合成伊喜替康盐酸盐共经过11步，总收率仅为0.25％。

化合物B作为合成伊喜替康的关键中间体，其它已知的合成方法还公布在专利WO1996026181A1中，具体合成路线如下：

上述合成中间体化合物B的方法，重复进行关环、开环，氧化、还原反应，路线较长，反应操作较复杂，也不适合工业化放大生产。

专利WO2019044946A1对中间体化合物B的合成进行了优化，化合物B以及由化合物B制备伊喜替康的合成方法如下：

按上述合成方法，制备中间体化合物B时，在硝基还原成氨基的步骤中，后处理较复杂，且路线较长，不利于工业化放大生产。

另外，在由化合物B合成伊喜替康的步骤中，在进行化合物B上乙酰氨基反应时，需要用到加压氢化还原的条件，且在缩合反应中用到了高毒邻甲酚，在放大生产中有一定的危险性；由2-氟-1-甲基-4-硝基苯制备伊喜替康共经过 10步，总收率为5.3％。

因而，急需开发一种收率高、操作简便、成本低廉、适合工业化生产伊喜替康的新工艺。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种新的中间体化合物A，其可用作合成伊喜替康的关键中间体，

本发明的第二目的在于提供中间体化合物A的制备方法。

本发明的第三目的在于提供利用中间体化合物A制备伊喜替康关键中间体化合物B的方法，