[发明专利]一种GSH浓度响应性治疗甲状腺功能亢进的药质体及制备方法

说明书

本发明涉及一种GSH浓度响应性治疗甲状腺功能亢进的药质体及制备方法。所提供的药质体具有较好的GSH响应性，能响应细胞内谷胱甘肽浓度刺激，通过Michael消去反应，实现药物的智能释放。该药质体适用于制成经皮给药系统，用于甲状腺功能亢进治疗。

技术领域

本发明涉及甲硫咪唑药质体，特别是涉及一种GSH浓度响应性甲硫咪唑药质体及其制备方法。

背景技术

甲硫咪唑(Methimazole,MMI)为咪唑类抗甲状腺药物，其作用机制是抑制甲状腺内过氧化物酶，阻碍吸聚到甲状腺内碘化物的氧化及酪氨酸的偶联，进而阻碍甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)的合成。MMI不影响碘的吸收以及已合成激素的释放，研究表明，MMI口服吸收后在甲状腺内聚集，只有进入甲状腺才能发挥抑制甲状腺素合成的治疗效果，作用强弱取决于甲状腺内的局部药物浓度。由于MMI具有较强的亲水性，难以穿过甲状腺泡膜,致使其口服用药在甲状腺内聚集浓度不高，降低了药物的治疗效果，而单纯的增加剂量又会导致严重的副作用。甲硫咪唑常见的不良反应(ADR)有药物性肝损害、过敏反应、嗅觉系统损害、造血系统损害；罕见的ADR包括肾病综合征与支气管哮喘、诱发白血病和药物性再生障碍性贫血，救治不及时可致严重后果。且甲亢保守治疗的疗程为6个月～2年，同时目前上市剂型主要为口服片剂和胶囊剂。由于甲硫咪唑生物半衰期短，药物口服剂量大，服用次数频繁，可能导致严重后果，目前已有甲硫咪唑致急性肝衰竭死亡的报道。因此，有必要开发新的给药系统，例如经皮给药系统，可以增加甲状腺病灶部位的药物浓度，达到降低药物的不良反应，增加长期用药的顺应性，为患者提供更优的用药选择。

采用经皮给药系统，虽然能改变药物的用药途径，提高药物的靶向性；但经皮给药要求药物具备较好穿越生物质膜屏障的能力。由于MMI是一个亲水性很强的药物，因此有必要采用药质体(pharmacosomes)原理对其进行疏水改性，构成两亲性药质体，提高其渗透性。药质体是一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。药质体设计必须考虑一个关键因素是与药物化学连接的载体应当在体内生物相容性好、无毒或低毒。脂肪醇(甲醇除外)具有毒性低，与羧酸形成的酯具有良好的疏水性，成为我们药质体设计的首选。

药质体设计必须考虑的另外一个关键因素是释药开关在药质体到达靶部位后要能快速打开释放出原药。在我们先前的研究中发现，含有巯基的巯嘌呤能通过迈克尔加成反应形成药质体。这种药质体在胞外介质中由于谷胱甘肽(GSH)浓度低(2-20μM)几乎不释放原药；而一旦进入细胞却能响应胞内谷胱甘肽(GSH)浓度(0.5mM-10mM)刺激通过迈克尔消去反应实现原药释放。考虑到MMI结构中含有一个巯基，我们先选择丙炔酸(PA)与MMI进行迈克尔加成反应，制得3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-2-丙烯酸，然后与疏水性的脂肪醇进行酯化反应制得两亲性GSH刺激响应的2-疏基-1-甲基咪唑药质体。该药质体能通过经皮给药作用于甲状腺位点，并响应胞内GSH刺激释放MMI，可达到降低药物毒副作用的目的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：为了解决现有技术中存在的问题，本发明拟通过迈克尔加成反应将甲硫咪唑与丙炔酸发生加成反应，随后通过酯化作用与疏水化合物二～六十醇连接构建一个胞内GSH刺激响应的两亲性药质体；该药质体可以制成经皮给药系统，用于甲状腺病变部位的经皮给药。由于疏水改性和病变部位的经皮靶向施药，药物在病变部位的渗透性增强，在甲状腺内聚集浓度提高，继而其疗效增强，降低了毒副作用。该响应性甲硫咪唑药质体可用于甲状腺病的治疗。

本发明解决上述技术问题所采用的方案是：

一种GSH浓度响应性治疗甲状腺功能亢进的甲硫咪唑药质体，其具有如下通式所示结构：

其中R为C_2-30的烷基，药质体的分子量为212～1024。

优选地，所述R为C12的烷基。