[发明专利]一种PSMA结合剂及其用途

说明书

本发明公开了一种前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合化合物，以及其放射性同位素络合物，以及它们在核医学中作为用于前列腺癌的各种疾病状态的示踪剂和成像剂的应用。

技术领域

本发明涉及一种放射性同位素标记的前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合化合物，以及其前体化合物。所述化合物在核医学中作为用于前列腺癌的各种疾病状态的示踪剂和成像剂的应用的领域。本发明是以申请号为：202010140466.7、申请日为2020年03月03日的申请文件作为优先权文本的在后发明专利申请。

背景技术

前列腺癌(PCa)是全球范围内男性第二位最常见的癌症，其死亡率在男性癌症中排名第五，2018年全球因PCa死亡人数接近40万。转移、复发以及雄激素治疗抵抗是导致前列腺癌患者死亡的主要原因。目前临床上对于转移、复发和雄激素治疗抵抗性前列腺癌尚缺乏有效的诊断方法和治疗方案。传统解剖影像方法如计算机断层扫描(CT)、磁共振(MR)成像和超声均存在明显缺陷。分子成像可以从分子水平上理解肿瘤生理学，从而实现更精确的预后判断和疗效监测。¹⁸F标记的脱氧葡萄糖(FDG)是临床最常用的分子影像探针，但由于PCa相对低代谢，所以¹⁸F-FDG PET/CT对于PCa诊断价值有限。目前临床上正在探索其它放射性分子影像示踪剂对PCa进行检测，包括放射性标记的胆碱类药物(¹¹C-choline)、放射性标记的乙酸盐(¹¹C-acetate)、放射性标记的睾酮(¹⁸F-FDHT)，抗-1-氨基-3-[¹⁸F]氟环丁基-1-羧酸(¹⁸F-FACBC)和1-(2-脱氧-2-[18F]-氟-L-阿糖基呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶(¹⁸F-FMAU)等。它们各自通过不同的机制来反映前列腺癌状态，但其中没有一种药物是理想的(即易于合成、极少泌尿系统代谢且具有肿瘤特异性摄取)。

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种在前列腺癌细胞表面高度特异性表达的蛋白，在转移性激素抵抗型PCa中表达会进一步升高。由于转移性激素抵抗型PCa恶性程度高，预后差，且是PCa发展的必经阶段，，因此PSMA是非常优秀的一个PCa诊断和治疗的靶标。已经成功市场化的就是一款针对PSMA的单抗类核素显像剂，它早于上世纪90年代就被美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批准用于前列腺癌显像。然而和PSMA结合位点位于细胞膜内，主要结合肿瘤的坏死部分而不是活的肿瘤细胞，因此并未得到推广。

最近研究表明，基于谷氨酸-脲-谷氨酸(GUG)或谷氨酸-脲-赖氨酸(GUL)构建的一类小分子化合物呈现出PSMA的高亲和力，借助于各种放射性核素可用于前列腺癌的诊断和治疗。目前临床上进行实验性研究的一些化合物如⁶⁸Ga-PSMA11，¹⁸F-DCFPyL，¹⁸F-FDCBC，^99mTc-MIP-1404，^99mTc-HYNIC-ALUG等。然而这些化合物全部或部分从泌尿系统排泄，会影响PCa原发灶及术后前列腺床局部复发的诊断。

发明内容

本发明满足了针对前列腺癌的新的组织特异性的化合物，以及它们在核医学中作为PCa的显像剂和示踪剂。特别地，本发明提供了与现有技术在修饰方面不同的成像剂，所述的成像剂在之前未知晓或者未被建议，旨在解决显像剂泌尿系统排泄，膀胱高摄取易掩盖肿瘤病灶的问题。

为解决上述问题，本发明涉及由以下通式(Ⅰ)表示的化合物：

其中：

m是0至5的整数；

n是0至5的整数；

f，g为0或者1；