[发明专利]一种依维莫司的制备方法

说明书

本发明提供了一种依维莫司的制备方法，该方法通过使用稳定性较好的乙二醇的衍生化合物II与雷帕霉素衍生物III反应，然后脱保护即可获得依维莫司；该衍生化合物II具有较高的稳定性及反应活性，在制备依维莫司的反应中可有效降低反应物的降解与杂质的生成，该方法操作简便，反应高效，后处理简单，终产物收率高、纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种依维莫司的制备方法。

背景技术

依维莫司(Everolimus，结构如下)，其由雷帕霉素的40-OH衍生为40-O-(2-羟乙基)而成，故依维莫司又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。是新一代哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target ofrapamycin,mTOR)抑制剂。依维莫司由瑞士诺华公司研发，2004年4月在德国上市用于预防心脏和肾移植排斥反应，2005年陆续在欧洲其他国家上市；2010年4月依维莫司在美国获得批准并上市用于预防成人肾移植排斥反应；2007年3月在日本上市用于心脏移植排斥反应，2011年12月在日本获得批准用于预防肾移植排斥反应。2009年3月在美国上市用于二线治疗晚期肾细胞癌，同年8月在欧共体上市用于二线治疗晚期肾细胞癌，2010年4月在日本上市用于治疗肾细胞癌。2010年10月在美国上市用于治疗带有TSC的SEGA；2011年9月在欧盟获得批准用于治疗带有TSC的SEGA；2012年8月在美国批准用于治疗带有TSC的SEGA。2011年5月获得FDA批准用于治疗PNET；2011年9月在欧洲获得批准用于治疗PNET；2011年12月在日本获得批准用于治疗PNET。2012年7月在美国获得批准用于联合依西美坦治疗前期使用来曲唑或阿那曲唑治疗失败的绝经妇女的ER+/HER2-乳腺癌；同年7月在欧共体获得批准用于治疗使用非甾体类芳香化酶抑制剂治疗之后疾病复发或进展的、再结合依西美坦治疗无内脏疾病功能征状的绝经妇女的晚期激素受体阳性、HER2/neu阴性晚期乳腺癌。

目前，虽然有较多的文献已经报道了由雷帕霉素或其系列衍生物制备依维莫司的方案，但是仍然存在反应收率低，杂质较难处理，产品纯度不高的问题。比如专利US5665772中的技术方案通过雷帕霉素与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在甲苯中反应得到中间体，再将中间体的硅醚键在1N HCl/甲醇中脱除得到目标产物。但是由于三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯的稳定性较低的问题，该方法第一步反应收率低仅5-15％；第二步反应又易产生降解产物及异构化，所得产物收率不高且纯度较低，并不适合工业化生产。

专利ZL201410111440.4通过对现有技术的改进，仍然以雷帕霉素与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在适当溶剂反应得到中间体；中间体用盐酸、硫酸或磷酸等无机酸在有机溶剂中反应得到依维莫司为基础路线，通过选用大位阻、非亲核性有机碱对反应条件进行优化，进一步提高了反应的的收率和产品纯度。但是由于烷基化反应存在28，40位羟基的竞争，副产物较多，雷帕霉素转化率受限及终产品中的杂质较多且纯化难度较高的问题仍然没有有效解决。

专利WO2012103959A1报道了另一种改进的依维莫司合成工艺，其使用以三氟甲磺酸2-(叔己基二甲基硅氧基)乙酯与雷帕霉素在N,N-二异丙基乙胺存在下反应得到中间体；中间体用盐酸脱硅基保护得到依维莫司，两步粗品综合收率在30％以上；虽然三氟甲磺酸2-(叔己基二甲基硅氧基)乙酯较三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯稍显稳定。但是该磺酸酯同样存在不适宜长期保存，且流动性相对较差，不适宜单独滴加的问题，因而雷帕霉素转化率依然不够理想，反应中生成的副产物较多，导致纯化收率仍偏低。