[发明专利]一种光学活性奥硝唑的制备方法

说明书

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种光学活性奥硝唑的制备方法。该制备方法以2‑甲基‑5‑硝基咪唑和光学活性环氧氯丙烷为原料，以酸性溶剂为反应溶剂，以路易斯酸为催化剂，在接近常温的条件下进行反应，再通过萃取而获得产品。该制备方法与传统的光学活性奥硝唑合成工艺相比，既避免了三氯化铝的使用，减少了铝盐对环境的污染，也不需要反应过程中的低温控制，反应条件温和易控，可降低温控成本，且溶剂种类较少，操作简单，成本较低，适用于光学活性奥硝唑的工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种光学活性奥硝唑的制备方法。

背景技术

奥硝唑(ornidazole)，化学名为2-甲基-1-(3-氯-2-羟丙基)-3-硝基-1H-咪唑，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是比甲硝唑疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。市售奥硝唑以消旋体为主，临床试验研究发现左奥硝唑药代动力学特性优于右奥硝唑和消旋奥硝唑，且中枢毒性低于右奥硝唑和消旋奥硝唑，故将左奥硝唑用于制备抗厌氧菌感染药物更具有适用性。文献报道的左奥硝唑及其对映体的制备技术有：(1)通过酶拆分法值得左、右奥硝唑，此方法成本高，不适用于大生产；(2)将2-甲基-5-硝基咪唑与具有光学活性的环氧氯丙烷，在有机溶剂和三氯化铝的催化下反应，此方法得到的产品纯度较高，但是三废处理困难；(3)将2-甲基-5-硝基咪唑加入有催化剂的酸性溶剂中和手性环氧氯丙烷反应生成奥硝唑光学对映体，此方法得到的产品纯度较高，但是消耗溶剂量较大，导致未反应的2-甲基-5-硝基咪唑无法回收，总收率不高，且后处理需要蒸除溶剂，三废高且能耗大，且此方法需要较低的反应温度，反应过程增加了温度控制成本。

发明内容

针对目前左奥硝唑及其对映体的制备技术存在成本高、三废处理困难或需要低温反应的问题，本发明提供一种改进的光学活性奥硝唑的制备方法。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：

一种光学活性奥硝唑的制备方法，所述制备方法包括：将酸性溶剂与路易斯酸混合作为反应溶剂，加入2-甲基-5-硝基咪唑，在30～50℃滴加S-(+)-环氧氯丙烷，滴加完毕后在30～40℃进行反应1～5h，然后降温至0～10℃，调节pH至2～4，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，将所得乙酸乙酯相用酸性溶液萃取，将所得酸性溶液相调节pH至7～8，过滤，得左奥硝唑粗品；所述S-(+)-环氧氯丙烷与所述2-甲基-5-硝基咪唑的摩尔比为2～3∶1；或者

将酸性溶剂与路易斯酸混合作为反应溶剂，加入2-甲基-5-硝基咪唑，在30～50℃滴加R-(-)-环氧氯丙烷，滴加完毕后在30～50℃进行反应1～5h，然后降温至0～10℃，调节pH至2～4，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，将所得乙酸乙酯相用酸性溶液萃取，将所得酸性溶液相调节pH至7～8，过滤，得右奥硝唑粗品；所述R-(-)-环氧氯丙烷与所述2-甲基-5-硝基咪唑的摩尔比为2～3∶1。

本方法以2-甲基-5-硝基咪唑和S-(+)-环氧氯丙烷或R-(-)-环氧氯丙烷为原料，以酸性溶剂为反应溶剂，以路易斯酸为催化剂，在接近常温的条件下进行反应，缩短了反应时间，副产物减少，从而提高了收率，且溶剂量少，可回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，整体降低了左奥硝唑和右奥硝唑的生产成本。

该制备方法与传统的光学活性奥硝唑合成工艺相比，既避免了三氯化铝的使用，减少了铝盐对环境的污染，也不需要反应过程中的低温控制，反应条件温和易控，可降低温控成本，且溶剂种类较少，操作简单，成本较低，适用于光学活性奥硝唑的工业化生产。

优选地，所述酸性溶剂为85～100％(v/v)甲酸、冰乙酸或丙酸中的至少一种，每克所述2-甲基-5-硝基咪唑使用0.5～5毫升所述酸性溶剂。

优选地，所述酸性溶剂为85％(v/v)甲酸，每克所述2-甲基-5-硝基咪唑使用3～5毫升所述85％(v/v)甲酸。