[发明专利]一种选择性钠通道调节剂及其制备和应用

说明书

本发明提供了作为选择性钠通道调节剂的化合物及合成和使用方法，具体地，本发明提供了一种如式(I)所示的化合物，及其制备方法和作为选择性钠通道调节剂的用途。所述的化合物表现出作为钠通道调节剂的优异活性。

技术领域

本发明涉及一类作为选择性钠通道调节剂化合物，及其异构体、溶剂合物及该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物，及其在治疗和/或预防钠通道调节相关靶点疾病，如疼痛的药物中的用途。

背景技术

疼痛是一种保护机制，可以使健康的动物避免组织损伤，并防止对受损组织的进一步损害。尽管如此，仍有许多情况下疼痛持续超出其有用性，或者患者会受益于抑制疼痛。

神经性疼痛是由感觉神经损伤引起的慢性疼痛的一种形式，其可分为两类，由神经代谢损伤引起的疼痛和由神经连续性受到损伤引起的疼痛。代谢损伤性疼痛适应症包括疱疹后神经病，糖尿病性神经病和药物诱发的神经病。神经连续性受损引起的疼痛适应症包括截肢后疼痛，手术后神经损伤疼痛和神经性背痛等神经卡压损伤。

电压门控钠通道(Voltage-gated sodium channels，Nav's)参与疼痛信号传导。Nav是电信号传导的生物介质，因为它们介导许多可兴奋细胞类型(例如神经元，骨骼肌细胞，心肌细胞)的动作电位的快速上行。这些通道在正常生理学中的作用，钠通道基因突变引起的病理状态，动物模型中的临床前工作以及已知钠通道调节剂的临床药理学的证据都表明Nav’s在疼痛感中的核心作用。Nav's介导许多可兴奋细胞类型(例如神经元，骨骼肌细胞，心肌细胞)的动作电位的快速上行，因此参与这些细胞中信号传导的启动。由于Nav’s在神经元信号的起始和传播中的作用，减少Nav’s电流的拮抗剂可以预防或减少神经信号，并且Nav’s被认为是在观察到超兴奋性的情况下减轻疼痛的可能目标。几种临床上有用的镇痛药已被确定为Nav’s的抑制剂。局部麻醉药如利多卡因通过抑制Nav通道阻滞疼痛，其他化合物，如卡马西平，拉莫三嗪和三环类抗抑郁药已被证明可通过钠通道抑制作用有效减轻疼痛。

Nav’s形成电压门控离子通道超家族的亚家族，并包含9种同种型，命名为Nav1.1-Nav1.9。九种同种型的组织定位各不相同。Nav1.4是骨骼肌的主要钠通道，Nav1.5是心肌细胞的主要钠通道。Nav的1.7，1.8和1.9主要定位于周围神经系统，而Nay的1.1，1.2，1.3和1.6是中枢和外周神经系统中发现的神经通道。九种同种型的功能行为相似，但在电压依赖性和动力学行为的特定方面不同。

Nav1.8通道被确定为镇痛的可能靶标，其已被证明作为钠电流的载体，维持小背根神经节中神经元的动作电位发射，也参与了受损神经元的自发电信号发射，如驱动产生神经性疼痛等。一些已知的Nav’s抑制剂的主要缺点是它们的治疗窗口差，这可能是它们缺乏同种型选择性的结果。由于Navl.8主要限于感知疼痛的神经元，因此选择性Nav1.8阻断剂不太可能诱导非选择性Nav’s阻断剂常见的不良反应。因此，本领域仍然需要开发新的Nav1.8选择性抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种Nav1.8选择性抑制剂。

本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐：

L₁选自下组：NR₄CO、CONR₄或SO₂NR₄；

L₂选自下组：S(O)_p，O，NR₄，CO或C(R₆)₂；

Cyc1和Cyc2分别独立地选自：6元芳基，5-6元杂芳基，且Cyc1和Cyc2至少有一个为5-6元杂芳基，所述杂芳基的杂原子独立地选自O，N或S(O)_p；