[发明专利]一种含喹唑啉类化合物的软胶囊制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种喹唑啉类化合物的软胶囊制剂及其制备方法，该类化合物具有多靶点激酶抑制剂的作用，属于生物医药技术和药物制剂技术领域。本发明提供一种提高生物利用度、稳定性的药物制剂，及其制备方法。该制剂内容物组合物由脂溶性载体材料、增溶剂和抗氧化剂组成，囊皮由动物骨胶、水、甘油、遮光剂和其他药学领域公知的辅料组成，制备工艺简单、重复性好、安全性高，易于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种含喹唑啉类化合物的软胶囊制剂及其制备方法，属于生物医药技术和药物制剂技术领域。

背景技术

到目前为止，申请人在国内连续申请了发明专利2次，其中在申请号为201910220652.9的专利中，申请公开了多靶点激酶抑制剂、药物组合物及其多靶点激酶抑制剂制备方法和应用，其中公开的一种多靶点激酶抑制剂化合物(喹唑啉类化合物)的化学名称为1-环丙基-3-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)脲，其结构式如式(Ⅰ)所示。该化合物有多种晶型，申请人继续研发了该化合物的晶型及其制备方法，并申请了该化合物的晶型专利及其制备方法，申请号为201911402492.6。经申请人的继续深入研究发现，该化合物为难溶性药物，在水中几乎不溶，pKa约为3.3、Log P/D约为3.08。在醇类、脂类物质中本化合物溶解度较高，能微溶于乙醇、甲醇及各类脂类辅料中。因此，申请人继续研发了本化合物的软胶囊制剂及其制备方法。

发明内容

申请人在前期的研究中发现，该化合物的晶型为A型，稳定性良好，但存在着溶解性差的问题未解决，进而影响到药物在体内的生物利用度及疗效。更进一步研究发现，该化合物在酸性条件下容易发生降解，并随溶液pH值升高降解随之减弱，同时该化合物随溶液的pH值升高溶解度随之降低等现象。因此，在上述诸多重要因素情况下，对该化合物进行新的剂型研发，为解决上述技术问题有着重要意义。

申请人在前期的文献调研中发现，细胞膜是一种“流体镶嵌”结构，是由双层脂质与蛋白质分子按二维排列构成的复合体，嵌入脂质的膜蚕白其分布有明显的不对称性。由于膜的这种特殊性存在，因而绝大多数分子、离子难以通过细胞膜，仅脂溶性物质和气体以及某些药物易于直接通过，一些阳离子如Na⁺、K⁺、Ca⁺等均为强极性的水化离子，故难以通过细胞膜脂质疏水区。脂溶性的辅料能够促进药物渗透消化道膜进入血液循环，从而提高药物的生物利用度；增溶剂能使难溶性药物在其作用下，在溶剂中增加溶解度，从而提高药物的生物利用度。

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种更能提高生物利用度、稳定性良好的喹唑啉类化合物的剂型及其制备方法，特别是软胶囊制剂。该制剂通过喹唑啉类化合物与脂溶性载体材料、增溶剂、抗氧化剂和其他药学领域公知的辅料等物质混溶，然后用动物骨胶(明胶)、甘油、水和其他药学领域公知的辅料等制成软胶囊。

本发明的第一个目的是提供一种含喹唑啉类化合物的软胶囊制剂，所述软胶囊制剂包含内容物和胶囊壳，所述内容物中的活性成分为化学结构式如式(Ⅰ)所示的喹唑啉类化合物，

本发明提供了一种含结构式如(I)所示的喹唑啉类化合物的软胶囊制剂，所述的软胶囊是由活性成份1-环丙基-3-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)脲与脂溶性载体材料、增溶剂、抗氧化剂和其他药学领域公知的辅料等物质经一定的工艺混合混溶成混悬液，制备成内容物，进一步使用动物骨胶、甘油、水和其他药学领域公知的辅料等制成软胶囊囊皮，经一定的工艺使用囊皮将上述的内容物包裹并压制成丸，即为本专利发明的软胶囊。

作为本发明所述软胶囊制剂的优选实施方式，所述内容物中喹唑啉类化合物的重量百分比为1％～50％。

作为本发明所述软胶囊制剂的优选实施方式，所述内容物还包含脂溶性载体材料、增溶剂、抗氧化剂和其他药学领域公知的药用辅料，所述内容物中脂溶性载体材料、增溶剂和抗氧化剂的总重量百分比为50％～99％。