[发明专利]噁唑啉环5-位取代的手性螺环噁唑啉-胺基膦配体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种噁唑啉5‑位取代的手性螺环噁唑啉‑胺基膦配及其体制备方法和应用。该手性螺环噁唑啉‑胺基膦配体是具有式I所示的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐，主要结构特征是具有手性螺二氢茚骨架和具有5‑位取代的噁唑啉基团。该手性螺环噁唑啉‑胺基膦配体可以由具有螺环骨架的7‑二芳/烷基膦基‑7′‑氨基‑1，1′‑螺二氢茚类化合物为手性起始原料合成。该手性螺环噁唑啉‑胺基膦配体与过渡金属(铱)盐形成配合物后，可用于催化α‑芳氧取代内酯化合物的不对称催化氢化反应。表现出很高的催化活性(TON达到1000)和对映选择性(高达98％ee)，具有实用价值。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一类噁唑啉环5-位取代的手性螺环噁唑啉-胺基膦配体及其制备方法和应用，具体涉及一类具有螺环骨架的噁唑啉环5-位取代的手性螺环噁唑啉- 胺基膦配体及其制备方法和其在α-芳氧取代内酯化合物的不对称催化氢化反应方面的应用。

背景技术

酯的均相催化氢化制备醇是一种原子经济、环境友好、最为高效和简便的方法。正因如此，酯的均相催化氢化在最近十多年来得到了广泛的关注，已发展出了许多高效的催化剂及其催化体系，并已在药物分子和香料的规模化制备中得到了广泛的应用(Clarke，M.L.Catal. Sci.Technol.2012，2，2418-2423；Magano，J.；Dunetz，J.R.Org.ProcessRes.Dev.2012，16， 1156-1184)。然而，由于缺少高效、高对映选择性的手性催化剂，酯类化合物的不对称催化氢化合成手性醇成功的例子仍然稀少(Gu，X.-S.；et al.ActaChim.Sinica 2019，77，598-612)。如通过消旋内酯的不对称催化氢化合成光学活性的手性二醇，目前成功的例子仅限于手性螺环吡啶胺基膦配体的手性螺环铱络合物催化的消旋α-芳基/烷基以及芳胺基取代内酯的不对称氢化(Yang，X.-H.；et al.Chem.Sci.2017，8，1811-1814；Gu，X.-S.；et al.Org.Lett.2019，21， 4111-4115)。因此，发展新型高效的手性配体及其催化剂，实现在手性药物等方面有着重要用途的多样性手性二醇的高效、高对映选择性合成，仍然具有非常重要的意义和应用价值。

光学活性β-芳氧基取代手性二醇是一类重要的手性原料或中间体，在手性药物和具有重要生理活性的天然产物的不对称合成中有重要用途。如光学活性的β-芳氧基1，4-二醇可做为关键手性原料合成在手性药物和临床候选药物分子广泛存在的手性3-芳氧基取代的四氢呋喃及四氢吡咯结构单元，如可用于合成临床用于治疗非小细胞肺癌和晚期乳腺癌的抗癌药物阿法替尼(Afatinib)、治疗二型糖尿病新药恩格列净(Empaglifozin)等。但由于缺少绿色、高效、原子经济的不对称合成方法，目前文献报道的含有手性3-芳氧基取代的四氢呋喃和四氢吡咯结构单元的手性药物如阿法替尼等主要采用光学活性的3-羟基呋喃与酚经Mitsunobu反应或与氟代芳烃经亲核取代反应来制备(如：Widlicka，D.W.；etal.Org.Process Res.Dev.2016， 20，233-241；Wang，X.-J.；et al，Org.Lett.2014，16，4090-4093)。这些合成方法除了存在原子经济性差的不足以外，对芳氧基引入的原料也有一定的限制。因此，发展手性β-芳氧基1，4-二醇的不对称合成的绿色、高效、原子经济新方法，无疑会为这些手性药物分子的不对称合成提供了绿色、高效、实用的新方法。