[发明专利]一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法

权利要求书

1.一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，其特征是：该方法包括以下步骤：

1)将原料化合物A1与3，6-二氯哒嗪在乙醇中加热至回流反应，制得化合物A2；

2)将制得的化合物A2 以及醋酸盐水合物和醋酸混合搅拌并加热至回流反应，反应液过滤，滤饼干燥后得化合物ZXSM02；

3)将3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸和碱、尿素加入由异丙醇和水构成的溶液中，氮气置换，加入钯催化剂，加热反应后，抽滤、有机相浓缩，除去异丙醇，浓缩后，转移至反应釜中，加入水，打浆过夜，抽滤，滤饼加乙醇打浆，过滤，滤饼再用乙醇打浆，过滤，最后滤饼鼓风干燥至恒重，得化合物ZXSM01；

4)将化合物ZXSM01、四氢呋喃和硼氢化钠加热反应，反应完全后，加入到由水和盐酸构成的混合溶液中淬灭，浓缩除去四氢呋喃，再加入DCM萃取两次，合并有机相，所得有机相减压浓缩旋干恒重得化合物ZX01；

5)将化合物ZX01、四氢呋喃和亚硫酰氯加入三口瓶中反应，反应完全后，将反应液旋干得化合物ZX02；

6)向四口瓶中加化合物ZXSM02、碱和溶剂，搅拌，氮气置换三次，在氮气保护下加入化合物ZX02，升温后再补加该碱，再将反应液降温加入水中，抽滤，将固体用二氯甲烷溶解分液，萃取，合并有机相，浓缩有机相至浓稠状，加乙腈溶解，抽滤，固体真空干燥得化合物ZX-101粗品；将化合物ZX-101粗品用乙腈结晶两遍所得的固体加入二氯甲烷加热溶清，再加入正庚烷，搅拌，抽滤，滤饼干燥得固体，再将滤饼干燥得的固体加入乙腈中，打浆，抽滤，滤饼干燥得化合物ZX-101，即氯比普兰；

PDE4抑制剂氯比普兰的新制备方法的合成线路为：

。

2.根据权利要求1所述的一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，其特征是：所述的步骤2)中醋酸盐优选结晶乙酸钠水合物和乙酸钾水合物中的一种；反应完毕，反应液倒入水中，搅拌1.5小时，过滤，滤饼用水洗，真空干燥得化合物ZXSM02。

3.根据权利要求1所述的一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，其特征是：所述的步骤3)中在异丙醇和水构成的溶液中异丙醇与水的质量比为1:0.1～10；加热介质温度为50～100℃，加热反应7小时后，抽滤，滤液分液，有机相浓缩；滤饼在25～85℃条件下鼓风干燥23小时至恒重；钯催化剂优选醋酸钯、氯化钯、5%钯-碳、10%钯-碳和四(三苯基膦)钯中的一种，其用量为3-溴-4-甲氧基苯甲醛质量的0.1%～80%；碱优选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾其中的一种，其用量为3-溴-4-甲氧基苯甲醛1～5当量；尿素的用量为3-溴-4-甲氧基苯甲醛0～2当量。

4.根据权利要求1所述的一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，其特征是：所述的步骤4)中化合物ZXSM01、四氢呋喃和硼氢化钠加入单口瓶中在加热介质温度40～70℃的条件下加热反应1小时，停止加热；所述硼氢化钠用量为ZXSM01的0.5～0.9当量，四氢呋喃用量为ZXSM01质量的2.6～6.2倍。

5.根据权利要求1所述的一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，其特征是：所述的步骤5)中化合物ZX01、四氢呋喃和亚硫酰氯加入三口瓶中反应，反应温度30～70℃，反应时间2～6小时；所述四氢呋喃用量为ZX01质量的2.6～6.2倍，采用TLC监测反应完全。

6.根据权利要求1所述的一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，其特征是：所述的步骤6)中向四口瓶中加入的溶剂为DMF、DMAC、NMP和DMSO中的一种，向四口瓶中加入的碱为碳酸钾、碳酸铯、三乙胺和吡啶中的一种；碱的当量为ZXSM02的0.5～2.0当量，ZX02的用量为ZXSM02的1.0～1.2当量，溶剂用量为ZXSM02质量的2.5～3.5倍；氮气置换三次，并再在30～40℃下搅拌30分钟，然后在氮气保护下加ZX02，在此温度下再搅拌30分钟，然后升温至60～90℃再搅拌23小时，补加ZXSM02的0.01～0.5当量碱，碱为碳酸钾、碳酸铯、三乙胺和吡啶中的一种，在60～90℃下搅拌1小时。

7.根据权利要求1所述的一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，其特征是：所述的步骤6)中的反应液缓慢降温至室温，然后慢慢滴加入水中，所述的结晶两遍为将化合物 ZX-101粗品加入乙腈中，加热溶清，搅拌1小时，降温至0～25℃，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼于真空干燥得固体，再将真空干燥所得的固体加入乙腈中，加热溶清，搅拌过夜，降温，抽滤，滤饼干燥得结晶两遍后的固体。