[发明专利]一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法

说明书

本发明公开了一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，该方法具体包括了6个合成步骤，即A2的合成、ZXSM02的合成、ZXSM01的合成、ZX01的合成、ZX02的合成和ZX‑101的合成。本发明的制备方法中采用先偶联，得到的中间体ZXSM01为固体，再通过乙醇结晶可以得到纯的ZXSM01。再经过还原、氯代后直接用于下一步，不需要柱层析纯化，因而操作简便，更适合于实现工业化大生产。本发明产率高，原料易得价廉，反应条件温和，为氯比普兰的合成提供了一条新的高效易行的方法。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法。

背景技术

氯比普兰(Chlorbipram，ZX-101)作为一种新型PDE4抑制剂，对东莨菪碱诱导学习记忆获得性障碍大鼠模型具有很好的改善作用，对强迫游泳和悬尾行为绝望模型小鼠也有很好的抗抑郁活性，并且已经采用比格犬证明其仅有微弱的甚至无呕吐恶心副作用。

现有技术中，公开号为CN106632070A的发明专利，公开了一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，其提出的合成线路如下：

在该合成路线中间氯苯硼酸与溴代苄醇进行Suzuki反应后的产物是液体，需要柱层析提纯，产率低，因此，其制备方法不适合于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述技术现状，而提供操作简单，无需柱层析纯化，且有利于工业化生产的一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：

一种PDE4抑制剂氯比普兰的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)将原料化合物A1与3，6-二氯哒嗪在乙醇中加热至回流反应，制得化合物A2；还包括：

2)将制得的化合物A2 以及醋酸盐和醋酸混合搅拌并加热至回流反应，反应液过滤，滤饼干燥后得化合物ZXSM02；

3)将3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸和碱、尿素加入由异丙醇和水构成的溶液中，氮气置换，加入钯催化剂，加热反应后，抽滤、有机相浓缩，除去异丙醇，浓缩后，转移至反应釜中，加入水，打浆过夜，抽滤，滤饼加乙醇打浆，过滤，滤饼再用乙醇打浆，过滤，最后滤饼鼓风干燥至恒重，得化合物ZXSM01；

4)将化合物ZXSM01、四氢呋喃和硼氢化钠加热反应，反应完全后，加入到由水和盐酸构成的混合溶液中淬灭，浓缩除去四氢呋喃，再加入DCM萃取两次，合并有机相，所得有机相减压浓缩旋干至恒重得化合物ZX01；

5)将化合物ZX01、四氢呋喃和亚硫酰氯加入三口瓶中反应，反应完全后，将反应液旋干得化合物ZX02；

6)向四口瓶中加化合物ZXSM02、碱和溶剂，搅拌，氮气置换三次，在氮气保护下加入化合物ZX02，升温后再补加微量该碱，再将反应液降温加入水中，抽滤，将固体用二氯甲烷溶解分液，萃取，合并有机相，浓缩有机相至浓稠状，加乙腈搅拌，抽滤，固体真空干燥得化合物ZX-101粗品；将化合物ZX-101粗品用乙腈结晶两遍所得的固体加入二氯甲烷加热溶清，再加入正庚烷，搅拌，抽滤，滤饼干燥得固体，再将滤饼干燥得的固体加入乙腈中，打浆，抽滤，滤饼干燥得化合物ZX-101，即氯比普兰；

PDE4抑制剂氯比普兰的新制备方法的合成线路为：

为优化上述技术方案，采取的具体措施还包括：

上述的步骤2)中醋酸盐优选结晶乙酸钠水合物和乙酸钾水合物中的一种；反应完毕，反应液倒入水中，搅拌1.5小时，过滤，滤饼用水洗，真空干燥得化合物ZXSM02。