[发明专利]一种注射用青霉素菌素盐的制备方法

说明书

本发明提供了一种注射用青霉素菌素盐的制备方法，属于青霉素菌素生产技术领域。本发明通过将青霉素菌素半合成粗品和酸溶液搅拌混合，进行浆洗，由于青霉素菌素的酸稳定性较好，在低浓度的酸水中基本不降解，低浓度的酸水能够和残留的蛋白分子中的氨基成盐溶于酸水中，最后用水将产品酸洗掉，干燥，得到除去大部分蛋白的青霉素菌素酸；再将纯化后的青霉素菌素和成盐剂混合，固液分离，收集固体物质，就能够得到不含或少含蛋白的注射用青霉素菌素盐，得到的青霉素菌素盐的澄清度质量有较大幅度提高，进而能够减少病患者用药风险。

技术领域

本发明涉及青霉素菌素生产技术领域，尤其涉及一种注射用青霉素菌素盐的制备方法。

背景技术

头孢是头孢类抗菌药的总称，青霉素菌素类(CepHalosporins)是以冠头孢菌培养得到的天然青霉素菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。常用的约30种，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代。在抗生素市场中，头孢类抗生素占据着较大的份额，在保障人民群众身体健康方面发挥着重要作用。

国家评价性抽检揭示，目前市场上的注射用青霉素菌素，溶液的澄清度与颜色问题是突出的质量问题，注射用青霉素菌素的澄清度问题，表现为样品溶解后呈浑浊状态，溶解不清，溶解不清的产品进入病人体内，存在较大健康隐患，所以澄清度一直是注射类头孢类产品的关键质量指标。有一部分产品澄清度的问题是由于产品中的蛋白残留引起的，由于头孢类产品生产过程是半合成过程，母核7ACA是由发酵的青霉素菌素C钠盐制备，发酵产品很容易有蛋白残留，同时在利用青霉素菌素C制备7ACA过程中。现在国内主流工艺是采用酶法制备7ACA，生产过程使用的酶也容易造成产品7ACA中蛋白残留，而残留的蛋白也会保留在反应液中，在头孢产品合成结晶过程中吸附在头孢酸产品上，在转钠过程中，进入到注射用头孢产品的钠盐中，造成注射用头孢产品钠盐中蛋白残留高，造成产品的澄清度不合格。同时残留的蛋白作为异体蛋白，进入人体后很容易造成患者在用药过程中的发热、过敏等不良反应的发生，给患者健康造成较大风险。

现有技术主要靠结晶时温度，搅拌速度，析晶速度的控制，减少蛋白在结晶产品上的吸附，降低注射用青霉素菌素盐产品中蛋白含量。但是上述方法的稳定重复性不好，产品的澄清度也不稳定。

发明内容

本发明的目的在于提供一种注射用青霉素菌素盐的制备方法，本发明的方法能够稳定注射用青霉素菌素盐的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种注射用青霉素菌素盐的制备方法，包括以下步骤：

1)将青霉素菌素半合成粗品和酸溶液搅拌混合，进行固液分离，收集固体物质，得到纯化后的青霉素菌素；所述酸溶液的体积浓度为0.001％～10％；

2)重悬所述纯化后的青霉素菌素后和成盐剂混合成盐，固液分离，收集固体物质，得到注射用青霉素菌素盐。

优选的，步骤1)中所述青霉素菌素包括氨苄西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林、替卡西林、双氯西林或氟氯西林。

优选的，步骤1)中所述酸溶液选自盐酸水溶液、硫酸水溶液或磷酸水溶液中的一种。

优选的，步骤1)中所述搅拌混合的时间为1～120min，温度为-10～60℃，搅拌转速为1～160rpm。

优选的，步骤1)中所述青霉素菌素半合成粗品和酸溶液的质量比为1∶(2～10)。

优选的，在步骤1)中所述收集固体物质后，还依次包括，对所述固体物质进行水洗、有机溶剂洗涤和干燥；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯中的一种或几种。

优选的，所述干燥的温度30～80℃，干燥的时间为1～8h。