[发明专利]一种3-氧杂环丁酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑氧杂环丁酮的合成方法，具体涉及以1，3‑二氯丙酮和乙二醇为原料，经过羰基保护反应、关环反应、去保护反应三步高产率合成3‑氧杂环丁酮，本发明提供的一种3‑氧杂环丁酮的制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的合成方法。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种3-氧杂环丁酮的合成方法。

背景技术

氧杂环丁酮是重要的氧杂环丁烷系列产品，3-氧杂环丁烷在新药研发中应用广泛，因其具有非常特殊的空间构型，能够使溶解度、亲脂性、代谢稳定性等性质发生显著改变。3-氧杂环丁酮是构成氧杂环丁烷体系最基础的高级中间体，也是合成其它氧杂环丁烷体系相当重要的模块。

现在已知的具有很高生物活性并成药的氧杂环丁烷体系的药物有紫衫醇、奥塔诺、奥塞廷。紫杉醇是细胞有丝分裂抑制剂，被用于癌症治疗，于1967年在美国国家癌症研究所被发现。Monroe E.Wall和Mansukh C.Wani从太平洋红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离到了这种物质，并命名为紫杉醇(taxol)。奥塔诺是一种抗病毒药物，奥塞廷是一种新氨基酸抗代谢物质。由于紫杉醇具有奇特的抗癌机理，奥塔诺、奥塞廷有特殊的药性，各个国家政府和科研机构进行了大规模合成和研究。对紫衫醇、奥塔诺、奥塞廷的药物构效关系的研究发现，破坏氧杂环丁烷体系会导致药物的活性明显降低，甚至活性消失。这一发现使得药物化学家在新药研发中，越来越多地尝试引入氧杂环丁烷基团来提高药物的活性，增加药物在水中的溶解度，降低药物的毒副作用，提高代谢的稳定性，因此3-氧杂环丁酮作为构成氧杂环丁烷体系最基础的高级中间体，具有非常好的应用前景。

现有技术中3-氧杂环丁酮的合成方法有以下几种：

(1)Synlett(1991)11,783-784报道了一种合成3-氧杂环丁酮的方法，合成路线如下：

该合成方法以氯代环氧丙烷为原料，经开环反应、加成反应、环合反应、水解反应和氧化反应五步合成3-氧杂环丁酮，该合成方法存在步骤长、产率低、三废多等问题。

(2)J.Chem.Soc.,1952,467报道了一种合成3-氧杂环丁酮的方法，合成路线如下：

该合成方法用到易燃易爆的重氮甲烷，安全风险高，不利于工业化。

(3)Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,7736公开报道了一种合成3-氧杂环丁酮的方法，合成路线如下：

该合成方法存在的问题是：需要超低温反应；使用易燃易爆的正丁基锂和氢钠，危险系数高，不便于工业化。

(4)CN102329286公开报道了一种合成3-氧杂环丁酮的合成方法，合成路线如下：

该反应路线存在的问题是第一步收率极低，经多次重复反应，得到的收率数据和报道的收率存在很大偏差，基本上该路线很难得到目标化合物。

总之，由于以上合成方法还存在诸多不足之处，一种步骤简便、条件温和、绿色环保、收率高的3-氧杂环丁酮的合成方法有待进一步研究。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的合成步骤多、条件苛刻、原料易燃易爆、收率低等问题，而提供一种新的3-氧杂环丁酮的合成方法，该方法简单易行、成本低廉、收率高、绿色环保，适宜工业化生产应用。

为实现本发明的目的所采用的技术方案是：

一种3-氧杂环丁酮的合成方法，包括以下步骤：

步骤1，以1，3-二氯丙酮与乙二醇为原料，进行羰基保护反应得到化合物I；