[发明专利]一种四氢吡喃羧酸衍生物及其合成方法

权利要求书

1.一种四氢吡喃羧酸衍生物，其特征在于，所述四氢吡喃羧酸衍生物为(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酸，分子结构如式Ⅰ所示：

2.如权利要求1所述的四氢吡喃羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，以3-丁烯-1-醇为原料，经九步反应合成化合物，合成路线如下式所示：

所述合成方法包括：

S1、将NaH溶于水中，降温至0℃后缓慢滴加3-丁烯-1-醇，控制温度在0℃，反应1h，反应结束后缓慢加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，加热回流，反应24h，得4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯；

S2、将步骤S1得到的4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯加入到乙醇中，然后再加入盐酸羟胺，随后加入水，加热回流，反应12h，得(E)-2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟；

S3、将步骤S2得到的(E)-2-(C丁-3-烯氧基)乙醛肟加入到二氯甲烷中，然后加入三乙胺，缓慢降温至0℃，滴加次氯酸钠，室温下搅拌，反应12h，3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑；

S4、将氢化铝锂加入到四氢呋喃中，随后缓慢滴加含有3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的四氢呋喃溶液，加热回流，反应12h，得((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；

S5、将步骤S4得到的((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇加入三乙胺和碳酸氢钠中，随后加入含有二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应12h，得((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；

S6、将步骤S5得到的((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇溶于乙腈和四氯化钛的混合溶液，缓慢降温至0℃，缓慢滴加含有高碘酸钠的水溶液，随后加入三氯化钌，室温搅拌反应3h，得((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸；

S7、将步骤S6((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸溶于乙腈，加入S-a-苯乙胺，缓慢升温至82℃，搅拌至溶液澄清，随后缓慢降温至30～50℃，反应24h，得(3S,4S)-3-N-Boc氨基-4-吡喃甲酸；

S8、将步骤S7得到的(3S,4S)-3-N-Boc氨基-4-吡喃甲酸加入到二氧六环中，缓慢降温至0℃，缓慢滴加盐酸二氧六环，室温搅拌反应1h，得(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸；

S9、将步骤S8得到(3S，4S)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-羧酸溶于水中，随后加入二氧六环和碳酸氢钠，在室温下加入Fmoc-OSU，室温搅拌反应12h，得(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酸。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S1中，3-丁烯-1-醇、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷和氢化钠的摩尔比为1.5:1:1.5，所述反应的温度为60-80℃。

4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S2中，4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.3，所述反应的温度为70-90℃。

5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S3中，(E)-2-(C丁-3-烯氧基)乙醛肟和次氯酸钠的摩尔比为1:2。

6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S4中，3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑和氢化铝锂的摩尔比为1:3，所述反应的温度为70-90℃。

7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S5中，((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1。

8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S6中，((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸、三氯化钌和高碘酸钠的摩尔比为1:0.5:4。