[发明专利]一种四氢吡喃羧酸衍生物及其合成方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种(3S，4S)‑3‑((((9H‑芴‑9‑基)甲氧基)羰基)‑四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸及其合成方法，本发明提供的合成方法为：以3‑丁烯‑1‑醇和2‑溴‑1,1‑二乙氧基乙烷为原料，经取代、取代、成环、催化加氢、上Boc、氧化、手性拆分、去Boc及取代反应九步制备了(3S，4S)‑3‑((((9H‑芴‑9‑基)甲氧基)羰基)‑四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸，合成路径简单，成本低，效率高，合成得到的产物可作为一种新的医药中间体。

技术领域

本发明涉有机合成技术领域，涉及一种四氢吡喃羧酸衍生物(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基) 羰基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酸及其合成方法。

背景技术

吡喃衍生物是一类重要的氮杂环化合物，广泛地存在于整个自然界，常常具有重要的生理和药理活性。例如，吡喃衍生物是重要的医药中间体，可用于许多药物的合成。此外，吡喃作为精细化工产品中间体，在催化剂、医药、农药、等领域用途广泛。因此，吡喃衍生物的合成具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种四氢吡喃羧酸衍生物(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)- 四氢-2H-吡喃-4-羧酸的合成方法，同时该合成方法简单，收率高。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种四氢吡喃羧酸衍生物，所述四氢吡喃羧酸衍生物为(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-四氢-2H-吡喃-4-羧酸，分子结构如式Ⅰ所示：

本发明还提供了一种四氢吡喃羧酸衍生物(3S，4S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-四氢-2H- 吡喃-4-羧酸的合成方法，以3-丁烯-1-醇为原料，经取代、取代、成环、催化加氢、上Boc、氧化、手性拆分、去Boc及取代九步反应合成化合物，合成路线如下式所示：

S1、将NaH溶于水中，降温至0℃后缓慢滴加3-丁烯-1-醇，控制温度在0℃，反应1h，反应结束后缓慢加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，加热回流，反应24h，得4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯；

S2、将步骤S1得到的4-(2,2-甲氧基乙氧基)丁-1-烯加入到乙醇中，然后再加入盐酸羟胺，随后加入水，加热回流，反应12h，得(E)-2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟；

S3、将步骤S2得到的(E)-2-(C丁-3-烯氧基)乙醛肟加入到二氯甲烷中，然后加入三乙胺，缓慢降温至0℃，滴加次氯酸钠，室温下搅拌，反应12h，3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑；

S4、将氢化铝锂加入到四氢呋喃中，随后缓慢滴加含有3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的四氢呋喃溶液，加热回流，反应12h，得((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；

S5、将步骤S4得到的((3R，4R)-3-氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇加入三乙胺和碳酸氢钠中，随后加入含有二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应12h，得((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃 -4-基)甲醇；

S6、将步骤S5得到的((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇溶于乙腈和四氯化钛的混合溶液，缓慢降温至0℃，缓慢滴加含有高碘酸钠的水溶液，随后加入三氯化钌，室温搅拌反应3h，得((3R， 4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸；

S7、将步骤S6((3R，4R)-3-BOC氨基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲酸溶于乙腈，加入S-a-苯乙胺，缓慢升温至82℃，搅拌至溶液澄清，随后缓慢降温至30～50℃，反应24h，得(3S,4S)-3-N-Boc氨基-4-吡喃甲酸；