[发明专利]包含高浓度抗人白介素23单克隆抗体的低粘度液体制剂

说明书

本发明提供一种包含高浓度抗人白介素23单克隆抗体的低粘度液体制剂，其适合用作注射剂、特别是皮下注射剂。本发明的液体制剂包含100mg/mL以上的抗人白介素23单克隆抗体和10～500mM的碱性氨基酸。通过本发明的液体制剂，抗人白介素23单克隆抗体的皮下注射给药浓度至少可以达到100～150mg/mL。

技术领域

本发明涉及抗体药物制剂领域。具体地，本发明涉及针对人白介素23(hIL-23)的单克隆抗体及包含高浓度的该单克隆抗体的低粘度液体制剂，该液体制剂可用作注射剂、特别是皮下注射剂。

背景技术

IL-23主要由活化的树突状细胞、巨噬细胞及单核细胞等产生，是IL-12异源二聚体细胞因子家族成员，主要由IL-23p19和IL-12/IL-23p40两个亚基组成。IL-23受体包括IL-12受体β1和IL-23受体2个亚基，IL-23通过与T细胞、NK细胞、单核巨噬细胞/树突状细胞表面表达受体IL-23R以及IL-12Rβ1作用，激活下游信号通路发挥生物学功能。IL-23主要作用于Th17细胞，诱导其产生IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22等促炎细胞因子，在银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化、克罗恩病、炎症性肠病等自身免疫和炎症性疾病中发挥重要作用。

IL-23介导的信号转导及生物学效应与多种类型的疾病相关，包括类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身发病的幼年类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、胃溃疡、炎性肠病、溃疡性结肠炎、急性胰腺炎、原发性胆汁性硬化、桥本氏甲状腺炎、系统性红斑狼疮、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、视神经炎、特发性肺纤维化、系统性血管炎/韦格纳氏肉芽肿、过敏性/特应性疾病、哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、成人呼吸窘迫综合征、过敏性接触性皮炎、白癜风、牛皮癣、斑秃、天胞疮、硬皮病、过敏性/特应性结膜炎、过敏性肺炎、器官移植排斥、移植物抗宿主病、全身炎症反应综合征、格雷夫斯氏病、雷诺氏病、B型胰岛素抵抗糖尿病、重症肌无力、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾衰竭等。

目前，已经有一些靶向hIL-23的单克隆抗体药物投入市场，例如强生公司研发的Guselkumab(商品名Tremfya)、艾伯维公司研发的Risankizumab(商品名SKYRIZI)已经被美国FDA批准治疗银屑病、银屑病关节炎，以及开展克罗恩病、炎性肠病的III期临床研究。

从降低生物制剂的临床使用成本、提高患者依从性的角度来看，抗hIL-23单克隆抗体药物的优选剂型是皮下注射剂。由于皮下注射给药的剂量通常在100mg～600mg范围，而最大皮下注射体积一般被限制在2毫升以下，所以经皮下注射给药的hIL-23单抗注射液中hIL-23单抗的浓度通常需要达到100mg/mL以上，例如100～150mg/mL。

高浓度的单克隆抗体通常会造成包含该单克隆抗体的溶液的粘度增加，而过高的粘度将导致无法手动推动注射针推杆将药物注射到皮下。因此，通常针对不同的单克隆抗体分子，需要特别调整溶液的成分、pH值等条件，以获得包含高浓度的该单克隆抗体分子的、低粘度的液体制剂，该液体制剂可用作注射剂、特别是皮下注射剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种包含高浓度的新的抗人白介素23(hIL-23)单克隆抗体的、低粘度的液体制剂，其优选用作注射剂、特别是皮下注射剂。

即，本发明包括：

1.一种的液体制剂，其包含：

100mg/mL以上(优选300mg/mL以下、更优选200mg/mL以下、更优选150mg/mL以下)的抗人白介素23单克隆抗体，和

10～500mM的碱性氨基酸；

所述抗人白介素23单克隆抗体包含三个重链互补决定区(CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)和三个轻链互补决定区(CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3)，其中：