[发明专利]一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法

说明书

本发明涉及一种重要医药中间体6‑(二溴甲基)‑2‑甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮的合成方法。本发明以2,6‑二甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮(1)为起始原料，在碱性条件下上Boc保护基制得化合物(2)，有效降低了2,6‑二甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮的极性，提高了溶解度，同时通过增加位阻效应和电子效应，降低2位甲基的溴代几率；化合物(2)进行溴代反应，高选择性地获得6位甲基二溴代产物(3)；最后通过酸性试剂脱去保护基，得到高纯度的6‑(二溴甲基)‑2‑甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮。本发明6‑(二溴甲基)‑2‑甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮的合成方法，工艺路线简单，操作方便，选择性好，收率高。

技术领域

本发明涉及医药制备技术领域，特别涉及一种医药中间体的合成工艺。

背景技术

雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，为新型水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，能通过抑制胸苷酸合成酶，导致DNA断裂和细胞死亡。雷替曲塞与5-氟尿嘧啶比较，具有更强的选择性，在晚期结肠直肠癌的治疗中可以代替氟尿嘧啶，已经成为治疗晚期结肠直肠癌的一线药物。

雷替曲塞由英国Zeneca制药公司开发创制，于1996年率先在英国上市，商品名是Tomudex，化学名：N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸，结构式为：

在雷替曲塞的合成过程中涉及了一个关键中间体：6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮，其结构式为：

6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮是雷替曲塞成品中所含的重要潜在杂质，结构式如下所示：

6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮作为雷替曲塞有关物质检测用对照品，在雷替曲塞原料药及其制剂的质量控制方面，有着不可替代的作用。同时，6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮也是一种重要的医药中间体，它可以用来合成很多小分子药物。该分子上的二溴甲基官能团可以在酸性水溶液中转化为醛基，是药物分子中引入喹唑啉官能团的有效手段。目前尚无文献报道该化合物的合成路线。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简单、路线简短、环境友好和质量高的医药中间体的合成工艺。

为了达到上述目的，本发明所设计的一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成工艺，合成路线如下：

第一步：制备叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物2)

以2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物1)为起始原料，在碱性条件下上Boc保护基制得叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物2)。

作为优选，所述碱与2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔用量比例为0.1:1～8:1，特别优选0.9:1～3:1。

作为优选，所述Boc₂O与2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔用量比例为0.5:1～20:1，特别优选0.9:1～4:1。

作为优选，第一步的反应温度为-20～80℃，反应时间为0.5～6小时。

作为优选，所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种。特别优选可以是二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯和DMF。

作为优选，所述碱选自有机碱或者无机碱，特别优选可以是氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、LDA中的一种或多种。