[发明专利]外泌体在制备治疗肺纤维化的药物中的应用

说明书

本发明公开了外泌体在制备治疗肺纤维化的药物中的应用，属于药物技术领域。本发明首次发现外泌体可以用于制备治疗肺纤维化的药物，既开拓了外泌体新的应用领域，也开拓可新的治疗肺纤维化药物，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及外泌体在制备治疗肺纤维化的药物中的应用，属于药物技术领域。

背景技术

2019新型冠状病毒（2019-nCoV）引发病毒性肺炎，常见症状有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。虽然采用国家卫健委推出的诊疗方案，采用一些抗病毒药物可能具有一定效果，但目前对于新型冠状病毒所致疾病缺乏特异治疗方法。75%数量的2019-nCoV患者早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。14%数量的2019-nCoV患者双肺出现多发磨玻璃影、浸润影。

2003年SARS患者出现肺部弥漫性的肺泡损害与气管上皮基底膜及肺泡壁透明样变，间质纤维化，从而引起肺的氧合障碍，表现低氧血症、呼吸衰竭。同时，激素是以往SARS和肺部衰竭的常用治疗药，但剂量大、用药时间长的激素使用造成SARS后的幸存者大多有肺纤维化和间质性肺病（Interstitial Lung Disease, ILD)。新型冠状病毒所导致的75%数量的病人在早期同样出现肺间质改变，因此间质性肺病成为新型冠状疾病治疗的一个重要方面。

间质性肺疾病（ILD）是一组肺异质性疾病，包括200多个以肺实质广泛纤维化和炎性异常为特征的肺实质病变。发病原因是肺泡上皮细胞的异常修复造成细胞外基质的大量分泌，进而造成肺组织结构和功能的不可逆损伤，形成肺纤维化。肺纤维化主要累及肺泡和肺间质的弥散性、致死性的肺部疾病，是所有ILD的终末期。肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常（疤痕形成）。绝大部分肺纤维化病人病因不明(特发性)，这组疾病称为特发性间质性肺炎（IIP），是间质性肺病中一大类。而特发性间质性肺炎(IIP)中最常见的以肺纤维化病变为主要表现形式的疾病类型称为特发性肺纤维化（IPF），是一种能导致肺功能进行性丧失的严重的间质性肺疾病。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。

诸多疾病包括慢性阻塞性支气管肺炎、肺气肿、风湿免疫性疾病、心血管药物、吸入风尘、病毒及病原体感染和遗传等都可能导致间质性肺病和肺纤维化。间质性肺病是目前临床治疗的一个难点，尚没有有效的治疗方案。根据现有的临床治疗指南，常用的药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒性药物和抗弹力蛋白酶药物，但在临床上的有效率极低。

外泌体（exosome）是一种直径50nm-90nm的囊泡，可由多种不同的哺乳动物细胞分泌形成。外泌体包含其来源细胞的各种分子成分，包括蛋白质和RNA。尽管外泌体蛋白质组成随来源的细胞和组织而变化，但大多数外泌体均包含进化学保守的一类蛋白质分子。给定蛋白质大小和构型以及包装参数的某些假设，单个外泌体的蛋白质含量约为20,000个分子。外泌体也曾被报道可携带双链DNA。

外泌体可以通过膜囊泡运输将分子从一个细胞转移到另一个细胞，从而影响免疫系统，例如树突状细胞和B细胞，并且可能在介导对病原体和肿瘤的适应性免疫反应中发挥功能性作用。因此，积极研究外泌体可能在细胞间信号传导中发挥作用的科学家，通常假设其包装的RNA分子的传递可以介导生物学效应。例如，外泌体中的mRNA影响受体细胞中的蛋白质产生。但是，另一项研究表明，间充质干细胞（MSC）分泌的外泌体中的miRNA主要是成熟前的miRNA，而不是成熟的miRNA6。因为这项研究的作者在这些外泌体中未发现RNA诱导的沉默复合体相关蛋白，所以他们认为MSC外泌体中只有pre-miRNA而不是成熟的miRNA在受体细胞中具有生物活性。据报道，将多种miRNA加载到外泌体中涉及多种机制，包括miRNA序列中的特定基序，与位于外泌体的lncRNA的相互作用，与RBP的相互作用以及Ago的翻译后修饰。