[发明专利]一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法，采用金属螯合剂对硫酸特布他林雾化液生产线的生产设备进行钝化处理，采用钝化后的生产设备配置药液。本发明的工艺处理方法通过钝化生产线设备有效去除了生产设备表面的金属离子，保证了产品的稳定性，同时通过优选的包装材料，同步保证最终包装材料不会对产品造成影响，生产过程中不需要充氮保护，对生产线要求低，节约生产成本。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法及采用该处理方法得到的硫酸特布他林雾化液。

背景技术

硫酸特布他林雾化液，是由阿斯利康研发并于1981年在瑞典上市的，是一种β2肾上腺素受体激动剂，通过选择性兴奋β2受体扩张支气管，可增加由于阻塞性肺病降低的黏液纤毛清洁功能，从而加速黏液分泌物的清除。既有平喘、祛痰作用，又有舒张支气管作用。临床主要用于缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及其他肺部疾病所合并的支气管痉挛。主要通过雾化给药，具有起效快、吸收好、疗效好、生物利用度高等优点。

硫酸特布他林雾化液中的主成分硫酸特布他林，化学名称为(±)α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇硫酸盐(2:1)，结构式为

性质不稳定，在金属离子、氧气、光照等的影响下，极易产生新的杂质，从而影响制剂的稳定性和临床使用的安全性，因此需采取措施来保证制剂产品的杂质能够持续在可控范围内。

可采取的措施可以从处方和工艺两方面着手。处方上可以在处方中加入络合剂或抗氧化剂来提高产品的稳定性，比如金属络合剂依地酸二钠、抗氧剂焦亚硫酸钠等。但由于在制剂处方中增加任何一种成分或者改变任何一种成分均有可能给患者带来不可预知的风险，特别是雾化吸入制剂、注射液等起效快、生物利用度高的产品，因此在工艺上采取措施来保证制剂产品的稳定性是更加可行且安全的方法。

目前多是采取在最终包装容器中充氮、工艺过程中充氮来保证产品的稳定性，比如：硫酸特布他林雾化液的原研厂家为阿斯利康，商品名博利康尼，通过购买其市售产品，检测其残氧量发现其残氧量为0.5％，由此可知原研厂家采用了在最终包装容器中充氮来保证产品的稳定性；比如中国专利CN110693861A 公开了一种硫酸特布他林雾化吸入用溶液制剂及其制备方法，其制备方法要求在配液过程中保持氮气正压，残氧小于1mg/L；比如中国专利CN108078918B 公开了一种提高硫酸特布他林注射液稳定性的处理方法，虽然在工艺中采用了钝化设备来规避金属离子，但仍然要求在氮气的保护下进行配液、灌装。

目前多是在工艺中主要采用充氮来保证产品的稳定性，充氮对于生产线的要求较高，生产操作要求也较高，而且生产成本高，为了解决上述问题，本发明提供了一种不需要充氮且能保证硫酸特布他林雾化液稳定性的无菌生产工艺。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，克服现有技术的缺陷，提供一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法，通过钝化生产线设备有效去除了生产设备表面的金属离子，保证了产品的稳定性，同时通过优选的包装材料，同步保证最终包装材料不会对产品造成影响，生产过程中不需要充氮保护，对生产线要求低，节约生产成本。

本发明提供的技术方案如下：

一种提高硫酸特布他林雾化液稳定性的工艺处理方法，采用金属螯合剂对硫酸特布他林雾化液生产线的生产设备进行钝化处理，之后采用钝化后的生产设备配置药液。

进一步的，所述金属螯合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠，金属螯合剂的浓度为0.01％-0.08％。

进一步的，钝化前或钝化后对生产设备进行清洗和灭菌。

进一步的，钝化处理的时间为0.5-5h。