[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法

说明书

一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R‑1的合成方法，它是以化合物1为起始原料与2‑巯基‑5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑缩合生成化合物2，化合物2通过双氧水氧化得到化合物3，化合物3和化合物4通过Julia‑Kocienski Olefination缩合反应得到R‑1；所述的化合物1为(4R‑cis)‑6‑氯甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑乙酸叔丁酯，所述化合物4为嘧啶醛；本发明的合成方法反应路线简单，反应条件温和，所用原材料价格便宜而且反应选择性较高，几乎没有顺式异构体产生，而且该路线中避免了使用膦盐，从而使产品中避免产生极性大的副产物三苯基氧膦，大大降低了合成瑞舒他汀钙原料药的成本，且后续反应不会形成顺式瑞舒伐他汀钙杂质，从而避免了杂质对药物的药效的影响，对降低居民用药负担有较大的意义。

技术领域

本发明涉及瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法，R-1的化学名为6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，本方法属精细化工合成技术领域。

背景技术

瑞舒伐他汀钙.

化学名：(+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}半钙盐

商品名：可定(Crestor)

开发商：日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选，之后，英国AstraZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内再次开发得到。上市时间：2003年2月，2006年在中国上市。

上市国家与地区：英国、美国、加拿大、中国等六十余个国家与地区。

适应症：

1、高脂血症和高胆固醇血症。

2、用于无心脏病临床表现但潜在心血管疾病风险的患者，以减少心肌梗塞、中风和进行冠状动脉血管再造的风险。

3、也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施(如LDL去除疗法)的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。

作用机制：是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐一胆固醇的前体一的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝一降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者、瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀有降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。在治疗中,瑞舒伐他汀以其钙盐给药，并且是单一对映异构体,具有下面的化学结构式。

现有技术报道了多种瑞舒伐他汀的制备方法：其中最早的是由日本盐野义公司“研发成功，后来盐野义将该药物技术转让给英国的阿斯利康(Astrazeneca)。1992年，日本专利JP-B-2648897中公开了该化合物及其制备方法，该专利为该产品最早也是最基本的化合物专利。其制备方法的特点是将嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由魏悌希(Witting)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键的合成步骤如下：

在2002年10月，印度的Ranbaxy公司采用基本专利的模式[5]，将基本专利中的甲酯侧链转换成腈基，由此侧链和母核缩合以后，脱保护、手性还原、再将腈基水解成钠盐，后转为钙盐达到目标产物。其合成路线如下：