[发明专利]一种4-CNAB及其制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑CNAB及其制备方法，属于药物制备领域，其技术方案要点是包括以下步骤，S1：将4‑氯水杨酸加入二氯甲烷，加入钠基膨润土、N,N‑羰基二咪唑，然后加4‑氨基丁酸乙酯盐酸盐，滴加三乙胺，加稀盐酸溶液，调节pH值为4.5‑5，抽滤，收集滤液，用稀氨水、纯水、饱和氯化钠溶液依次萃取，浓缩有机相得中间体Ⅰ；S2：中间体Ⅰ以氢氧化钠溶液溶解，滴加稀盐酸溶液，调节pH值至4.5‑5，析出产物，抽滤，干燥得游离酸；S3：游离酸以异丙醇溶解，加氢氧化钠溶液，反应1h后，补加异丙醇，反应1‑2h，抽滤，干燥即得4‑CNAB。本发明各步骤收率高，产品纯度好，成盐产品易于抽滤。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种4-CNAB及其制备方法。

背景技术

4-(2-羟基-4-氯苯甲酰胺基)丁酸钠(4-CNAB)为一种新型的药用辅料，本文案中的4-CNAB均为4-(2-羟基-4-氯苯甲酰胺基)丁酸钠。4-CNAB是8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠(SNAC)的类似物，SNAC是一种二碳磷酸盐化合物吸收促进剂，用于治疗胃肠道疾病，尤其适用于二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的肠胃道疾病。

近期，全球首个口服GLP-1降糖药索马鲁肽FDA获批上市。由于索马鲁肽为多肽类药物，想要实现口服、肠道吸收就必须面临肠道中多种肽酶降解的挑战。研究人员通过将索马鲁肽与小分子吸收增强剂SNAC结合形成口服配方，与SNAC的结合使得索马鲁肽能够在胃部完成吸收，并且SNAC的部分溶解能够在胃内局部形成相对高的pH环境，从而提高索马鲁肽的溶解度，减少胃内肽酶的降解作用。由此可见，像SNAC、4-CNAB等新型药用辅料对于新剂型的开发是非常重要的，也有这非常重要的市场应用前景。

专利US2004048777A1就报道了4-CNAB的制备方法，使用的是如下所示的合成路线。路线为比较常见的类似多肽的合成方法，选择乙酯保护一边的羧基，先进行酰胺键的合成，然后再进行水解掉乙酯，最后进行成单钠盐。

该专利描述的合成方法中存在以下问题：

(1)整体收率非常低，前面两步反应得到游离酸的收率只有37％；

(2)产物纯度不高，主要由于游离酸中单杂4-氯水杨酸较难除去，未纯化阶段的游离酸中4-氯水杨酸含量能到5％左右，因此纯化过程损失较大，导致问题(1)中的收率较低；

(3)最后一步成盐会得到果冻状产品，完全无法抽滤。

发明内容

本发明的目的是提供本发明提供了一种4-CNAB及其制备方法，本发明各步骤收率高，产品纯度好，成盐产品易于抽滤。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种4-CNAB的制备方法，包括以下步骤：

S1：将4-氯水杨酸加入二氯甲烷，加入钠基膨润土，之后加入N,N-羰基二咪唑，反应完后，加入4-氨基丁酸乙酯盐酸盐，再滴加三乙胺，制得反应液；向反应液中加入稀盐酸溶液，调节反应液pH值为4.5-5，产物析出，抽滤得滤饼，收集滤液；然后用稀氨水、纯水、饱和氯化钠溶液依次萃取，浓缩有机相得中间体Ⅰ；

S2：中间体Ⅰ以氢氧化钠溶液溶解，滴加稀盐酸溶液，调节pH至4.5-5，析出产物，抽滤得滤饼，干燥滤饼制得游离酸；

S3：游离酸以异丙醇溶解，滴加氢氧化钠溶液，反应1h后，补加异丙醇，继续反应1-2h，抽滤得滤饼，干燥滤饼即得4-CNAB；

上述制备过程的反应路线如下：