[发明专利]一种烟酰胺核糖新的合成方法

说明书

本发明公开了一种烟酰胺核糖新的合成方法，通过将2,3,4,5‑四苯甲酰氧基核糖加入醇溶液中，滴加乙酰氯，进行氯代反应，氯代产物与烟酰胺缩合，缩合产物在甲醇钠脱掉苯甲酰基，经有机溶剂搅拌纯化，结晶得到成品，本发明选择用2,3,4,5‑四苯甲酰氧基核糖为起始物料，乙酰氯选择性将核糖2‑苯甲酰基氯代，生成β为主的产物，催化剂常见易得，能够有效降低成本，反应设计组分简单，后处理简单，脱保护之后，用有机溶剂去除保护剂及α杂质，经重结晶即可得到高纯度成品。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种烟酰胺核糖新的合成方法。

背景技术：

β-烟酰胺单核苷酸(NMN)是辅酶I的合成底物，日本和美国学者用β-NMN进行人体抗衰老试验，显示良好效果，同时对胰岛素分泌具有调节作用。β-烟酰胺核糖(NR)是β-NMN关键中间体，大量研究数据表明，NR可以增强机体新陈代谢，可以防止细胞衰老。在肝癌研究试验显示，NR能够阻止小鼠肝癌的发展，诱导肿瘤细胞凋亡。β-NMN是辅酶I合成底物，NR是合成β-NMN的中间体，副作用小，具有广泛的医学研究意义。

NR可由生物合成得到，也可通过全合成得到。四乙酰基核糖与烟酰胺缩合会产生α、β两种异构体，两者比例接近1/1，后期纯化困难，文献引入三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，由于空间位阻，生成β为主的NR，占比约87％，很大程度上提高了选择性，再通过活性炭柱层析分离纯化结晶得到高纯度β烟酰胺核糖。此方法合成NR 选择性高，但是存在一定缺陷：催化剂TMSOTf价格昂贵，使用量较大，TMSOTf产生OTf-等离子在反应结束后用THF多次萃取去除，操作过程繁琐、麻烦，浪费试剂。

发明内容：

针对上述问题，本发明要解决的技术问题是提供一种烟酰胺核糖新的合成方法，包括以下步骤：

(1)将2,3,4,5-四苯甲酰氧基核糖加入有机醇溶剂1中，再加入乙酰氯，反应温度-30～100℃，进行氯代反应，反应完毕，减压蒸除溶剂；

(2)在反应瓶中加入尼克烟酰胺和有机醇溶剂2，再将步骤1 所得产物加入反应瓶，在-20～100℃温度下进行反应；

(3)将步骤2得到的反应液浓缩，加入无机碱水溶液及有机溶剂1，搅拌后浓缩，去除苯甲酸杂质；

(4)将步骤3得到的浓缩液，加入有机醇溶剂3和对应的醇钠，控制反应温度-100～20℃进行脱保护反应；

(5)反应结束，析出大量固体，抽滤，弃滤液；

(6)将步骤5得到的固体，加入有机溶剂2，浆洗去除保护基；

(7)将步骤6得到的固体用有机溶剂3浆洗，去除α异构体杂质及未反应的烟酰胺，结晶得到高纯度成品。

优选的，步骤1中所述的有机溶醇剂1为二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙腈，优选甲醇，步骤1中反应温度优选为-30～-20℃。

优选的，步骤2中所述的有机溶醇剂2为二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙酸乙酯，优选甲醇，步骤2中反应温度优选为15～25℃。

优选的，步骤3中所述的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠，优选氢氧化钠。

优选的，步骤3中所述的有机溶剂1为乙腈、乙酸乙酯或甲醇，优选乙酸乙酯。

优选的，步骤4中所述的有机醇溶剂3为甲醇或乙醇，优选甲醇，对应的醇钠为甲醇钠，步骤4中反应温度优选为-10～0℃。

优选的，步骤6中所述的有机溶剂2为甲醇、乙酸乙酯、正庚烷或丙酮中的一种或者多种，优选乙酸乙酯。

优选的，步骤7中所述的有机溶剂3为甲醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈或乙醇中的一种或者多种，优选用四氢呋喃和甲醇的混合溶剂。