[发明专利]一种能联合免疫细胞增强肿瘤杀伤能力的双特异性抗体及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种能联合免疫细胞增强肿瘤靶向杀伤能力的双特异性抗体及其制备方法和应用。通过采用化学方法连接抗体和可降解的纳米颗粒，一个纳米颗粒上同时连接两种或两种以上多个抗体分子，其中一种抗体能够特异结合免疫细胞，另一种或几种抗体可以特异结合肿瘤细胞，从而起到增强免疫细胞靶向特异杀伤肿瘤细胞的效果。

技术领域

本发明涉及免疫医学领域，尤其涉及一种能联合免疫细胞增强肿瘤靶向杀 伤能力的双特异性抗体及其制备方法和应用。

背景技术

2008年《新英格兰医学杂志》报道1例晚期黑色素瘤的免疫治疗取得成功， 该患者为全身多处转移病例，经自身CD4+T细胞治疗后所有病灶消失，经随访 26个月长期生存。2010年FDA批准Dendreon Corporation(丹德里昂公司)自 体免疫细胞治疗技术用于前列腺癌临床应用，2011年的诺贝尔医学奖也授予了 从事肿瘤免疫治疗相关的3位科学家，预示了免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域的 广阔前景。

近几年，利用基因修饰诱导的T细胞免疫治疗肿瘤取得了良好的疗效，为 肿瘤的免疫细胞治疗发展指明了新的方向。预示了免疫治疗在恶性肿瘤治疗领 域的广阔前景。

免疫细胞治疗技术经历了LAK、CIK、DC-CIK的发展历程，并朝着抗原负 载的DC诱导T细胞(DiKat)、基因修饰的DC诱导T细胞(AV/LV-DC-CTL) 以及基因修饰的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)方向飞速发展，目前由诺华公 布的针对CD19靶点的B淋巴瘤临床实验结果宣布完全有效率达到了93％，更 是突出了免疫细胞疗法抗癌的前景。然而CAR-T因其细胞复杂的制备过程，高 额的费用也同时让人望而却步，其每个疗程的成本预计是50万美元，并且目前 也只是针对CD19阳性B淋巴瘤体现了良好疗效，其局限性显而易见。

如何研发一种可以加强免疫细胞疗法的特异性和有效性，并具有简单、方 便使用等优点的免疫细胞治疗技术是目前亟待解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种双特异性抗体及其制备方法和应用，特别是一种能联合 免疫细胞增强肿瘤靶向杀伤能力的双特异性抗体及其制备方法和应用。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种能联合免疫细胞增强肿瘤靶向杀伤能力的双 特异性抗体，所述的双特异性抗体包括结合在效应T细胞上表达的抗原的第一 抗体部分和结合在靶细胞上表达的抗原的第二抗体部分。

本发明中所述的第二抗体部分可以是一种或多种抗体，其均可以结合靶细 胞。

本发明中，所述第一抗体部分和第二抗体部分通过纳米材料进行连接。其 连接方式可采用利用纳米颗粒表面的羧基和抗体的氨基连接。

“多特异性抗体”是可以同时结合至少两个具有不同结构的靶标(例如， 两个不同的抗原、在同一抗原上的两个不同表位、或半抗原和/或抗原或表位) 的抗体。“双特异性抗体”是可以同时结合两个具有不同结构的靶标的抗体。本 文所述的“多特异性抗体”或“双特异性抗体”包括通过纳米材料连接的结合 不同靶标的多种或两种抗体(例如两种单克隆抗体)。本文所述的多特异性抗体 或双特异性抗体可以具有通过纳米材料连接的至少一种特异性结合T细胞的抗 体和至少一种特异性结合由患病细胞、组织、器官或病原体产生或与其相关的 抗原(例如肿瘤相关抗原)的抗体。