[发明专利]法米替尼或其可药用盐联合PD-1抗体的新用途

说明书

本公开涉及法米替尼或其可药用盐联合PD‑1抗体的新用途。具体而言，提供了一种抗PD‑1抗体联合法米替尼或其可药用盐在制备治疗骨肉瘤的药物中的用途。该方案的展现较优的疾病控制率和客观响应率，体现联合用药的协同效应。

技术领域

本公开涉及一种法米替尼或其可药用盐联合PD-1抗体的新用途。

背景技术

骨肉瘤(Osteosarcoma)是最常见的原发性恶性骨肿瘤，发病率约为3～4/100万，主要发生在儿童和青少年，中位发病年龄为20岁，男女比例约为1.5:1。美国每年新发骨肉瘤患者约800～900例，死亡约300例。中国骨肉瘤发病率和国外相当，预计每年新发患者约4000～5000例。

目前，骨肉瘤治疗广泛采用术前化疗-外科手术-术后化疗的综合治疗模式，患者的5年生存率也因此达到50％～80％。大剂量甲氨喋呤(high-dose ethotrexate)、顺铂(cisplatin)和多柔比星(doxorubicin/adriamycin)的三药联合(MAP)或再联合异环磷酰胺(ifosfamide)的四药联合(MAPI)已成为骨肉瘤标准一线化疗方案(同样适用于新辅助和辅助化疗)。相比四十多年前，骨肉瘤还仅仅接受根治性手术治疗，然而即便是标准的损毁性截肢术，仍然难以避免局部复发和远处转移，术后的5年生存率不到20％，死亡的主要原因是肺转移。

随着人们对骨肉瘤发病机制和致癌途径研究认识的增加及靶向治疗的快速发展，众多小分子激酶抑制剂和单克隆抗体均被研究用于化疗失败的晚期骨肉瘤患者，如伊马替尼等。在骨肉瘤治疗中，抗血管生成治疗具有较强的生物学原理。既往研究表明，循环血中VEGF和VEGFR的水平与骨肉瘤的疾病程度和患者预后密切相关。体内和体外的临床前数据均表明，抑制血管生成途径可以有效减缓骨肉瘤的生长。早期的临床数据也提示了VEGFR激酶抑制剂如索拉非尼和舒尼替尼在骨肉瘤患者中的活性。

在一项甲磺酸阿帕替尼单药治疗既往标准化疗失败的晚期骨肉瘤的II期临床研究(NCT02711007)中，自2016年3月到2017年6月共入组41例进展期骨肉瘤受试者。截止2017年12月30日随访，16例(43.24％)受试者达到PR，8例(21.62％)达到SD，4个月和6个月的PFS率分别为56.76％(95％CI 39.43％～70.84％)和36.77％(95％CI 21.48％～52.16％)，而mPFS和mOS分别达到4.50个月(95％CI 3.47～6.27)和9.87个月(95％CI 7.97～18.93)。

近来，研究已发现抗血管生成治疗可通过肿瘤血管正常化来增加免疫效应细胞对肿瘤组织的浸润，以及阻断VEGF或其他造血因子本身诱导免疫抑制的作用，从而增强肿瘤免疫治疗的疗效。一项卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗既往标准化疗失败的晚期骨肉瘤的II期临床研究(NCT03359018)，截止最后随访，客观响应率为21.95％(9/41)，客观缓解率(ORR)为30.3％，疾病控制率(DCR)为87.9％。6个月、4个月无进展生存时间(PFS)比例分别为54.32％(95％CI:37.62％,68.33％)、70.00％(95％CI:53.24％,81.73％)。中位PFS为6.50个月(95％CI:4.23,7.50)，中位OS尚未达到。相比阿帕替尼单药，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗化疗后进展的晚期骨肉瘤患者延长了无进展生存时间(PFS)，然而不同PD-L1表达人群的ORR或PFS没有统计学显著差异(P＝0.153,P＝0.231)，且客观缓解率(ORR)为30.3％，联用并不优于阿帕替尼单用。