[发明专利]一种雷美替胺舌下片及其制备方法

说明书

本发明涉及一种雷美替胺舌下片，各物料的重量百分比如下：雷美替胺0.1～0.5％、填充剂95～97％、崩解剂3～5％、润滑剂0.05～0.5％、矫味剂0.05％。本发明提供的雷美替胺舌下片，口感好、稳定性好、含量均匀度佳、崩解时限短，可避免肝脏首过效应，大幅提高患者的顺应性；与雷美替胺口服片相比，雷美替胺舌下片的相对生物利用度更高，大大优于原研开发的雷美替胺舌下片。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种雷美替胺舌下片及其制备方法。

背景技术

雷美替胺(Ramelteon，)系由日本武田公司研发的口服催眠药物，是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑素受体激动剂。雷美替胺有高选择性，与褪黑素受体MT1和MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。此外，它不与GABA受体等神经递质受体结合，在一定范围内也不干扰多数酶的活性，因此雷美替胺的滥用可能性较低，能避免与GABA药物相关的注意力分散(可能导致车祸、跌倒骨折等)、药物成瘾和依赖症。雷美替胺已分别于2005年、2010年在美国和日本上市，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠亦有确切疗效，使用安全，治疗窗宽，不良反应少，长期用药不产生依赖，于睡前30分钟内服用。

目前雷美替胺制剂的给药途径均为口服，剂型包括普通片(如公开号为CN103429223A的中国专利)、口崩片(如公开号为CN 106038502A的中国专利)、分散片(如公开号为CN 106880610A的中国专利)等，药物基本在消化道吸收，存在肝脏首过效应。

已有研究数据表明，口服雷美替胺后至少有84％能被吸收，但因首过效应致使口服后的绝对生物利用度仅为1.4％，生物利用度较低。因此，如何选择一种合适的剂型，避免首过效应，提高生物利用度，是开发改良型雷美替胺口服制剂的关键所在。

舌下片是一类含在口腔舌下用的制剂，药物通过口腔黏膜吸收，由于口腔黏膜的渗透性较好，血流量丰富，可以使被吸收的药物直接进入体循环，避免肝脏的首过效应。

公开号为CN 110996938A的中国专利公开了一种雷美替胺的药物组合物，经黏膜递送系统(包括鼻内或舌下)给药，能够避免肝脏的首过效应；该专利的处方中加入增溶剂磺丁基醚-β-环糊精，使其与药物分子包合形成非共价复合物，以提高雷美替胺舌下片的溶出。但其不足之处在于：①制备工艺涉及湿法制粒、干燥等步骤，繁琐费时，制备成本增大；②湿法制粒中选用乙醇作为溶剂，存在“三废”排放和生产安全的隐患；③湿法制粒后得到的颗粒较硬，影响口感，舌下给药的顺应性较差。

公开号为CN 103429223A的中国专利(原研武田)公开了一种雷美替胺的口腔黏膜吸收制剂，包含舌下给药或口腔含化给药，其说明书中的实施例2为0.25mg规格的雷美替胺舌下片，其辅料由粘合剂(预胶化淀粉)、赋形剂(D-甘露糖醇+微晶纤维素)、崩解剂(交聚维酮)、润滑剂(硬脂酰富马酸钠)组成，该技术方案的不足之处在于：①处方中的微晶纤维素和预胶化淀粉均为水不溶性辅料，舌下给药时会影响口感(有砂砾感)，且处方中无矫味剂，故患者的顺应性较差；②通过流化床造粒、包衣等工序来制备，填充剂D-甘露糖醇在包衣和造粒中皆有使用，其用量在70％～80％，未达到95％以上。

综上所述，选择何种适宜的辅料组分及用量，使制得的雷美替胺舌下片含量均匀度佳、稳定性好且绝对生物利用度高，同时与口服片相比的相对生物利用度更优于原研，是本领域技术人员尚未解决的技术难题。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，提供了一种雷美替胺舌下片及其制备方法，通过加入适宜用量的甘露醇、选择交联聚维酮与交联羧甲基淀粉钠的组合作为崩解剂，使制得的雷美替胺舌下片含量均匀度佳、稳定性好且绝对生物利用度高，同时与口服片相比的相对生物利用度更优于原研。

为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：