[发明专利]一种血小板聚集抑制剂替格瑞洛的制备方法

说明书

本发明公开了一种血小板聚集抑制剂替格瑞洛的制备方法，属于药物合成领域。以化合物2和化合物3为原料，依次经过取代反应、关环反应、氨基化反应和脱保护后，粗产物经过乙酸乙酯和正己烷重结晶后，得到替格瑞洛，纯度高达99.5％以上。相比现有文献报道的方法，反应路线明显缩短，工艺稳定性高，避免了有毒溶剂和高污染试剂的使用，相对更加绿色环保，适合大规模化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种新型血小板聚集抑制剂替格瑞洛的制备方法。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)，化学名称：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇，分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S。

替格瑞洛的商品名为倍林达，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，是由英国阿斯利康制药公司开发的新型小分子抗凝血药，用于抑制血小板聚集，其临床疗效和安全性已得到血小板抑制和患者后果结局研究(PLATO研究)及其多项亚组研究的验证和支持，2010年在欧洲上市，2011年7月被美国FDA批准上市；2015年销售额为6.19亿美元，预计到2023年将再创新高将达到35亿美元。PLATO研究也显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，被国内外多个指南列于一线推荐，欧洲指南更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷；而且替格瑞洛可以帮助临床医生降低抗血小板治疗时的出血风险。替格瑞洛除了具有抗血小板的作用之外，还具有一些抑制腺苷的作用，能够发挥腺苷的多样性生物学效应产生除抗血小板之外的心脏保护作用——抗炎、增加冠脉血流等，进而可以帮助改善冠脉血流、减少心梗的面积；具有起效快、毒副作用小、疗效显著等优点，市场应用前景广阔。

替格瑞洛属于化学分类环戊基三唑嘧啶(CPTP)，CPTP作为选择性二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体，以抑制ADP介导的血小板活化和聚集，与噻吩并吡啶类药物(如氯吡格雷)的作用机制相似。但不同的是，替格瑞洛与血小板P2Y12ADP受体之间的相互作用具有可逆性，没有构象改变和信号传递，并且在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。基于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。替格瑞洛口服后迅速吸收，中位tmax约为1.5小时。由于替格瑞洛为非前体药物，直接作用于P2Y12受体，无须经肝脏代谢激活，可快速生成其主要循环代谢产物AR-C124910XX。药物本身及其代谢产物均有活性，因此不但可快速且强效地抑制ADP介导的血小板聚集，且有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响。替格瑞洛用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。

近年来，国内对心血管类药物的需求份额越来越大，特别是深受广大患者和医师的喜爱的新型药物替格瑞洛，因此，开发一条经济、环境友好，能够大规模生产的替格瑞洛的合成工艺路线具有十分重要的现实意义。

因此，在参考已有合成路线的基础上，研究了一条工艺条件温和、生产效率高、投入成本低廉、操作简单易行、合成步骤短，避免污染性有毒化学试剂的使用，工艺更加绿色环保、易于工业生产的合成路线就非常必要。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种血小板聚集抑制剂替格瑞洛的制备方法。

一种新型血小板聚集抑制剂替格瑞洛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以化合物2和化合物3为原料，依次经过经取代反应、关环反应、氨基化反应和脱保护后得到替格瑞洛1。