[发明专利]一种培哚普利的制备方法

权利要求书

1.一种培哚普利的制备方法，其特征在于，所述培哚普利的制备方法包括以下步骤：

(1)将2-酮基-戊酸乙酯与L-丙氨酸甲酯盐酸盐混合，在季鏻盐和钯碳的催化下进行胺化还原反应，得到N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯；

(2)将N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和(2S,3aS,7aS)-八氢化吲哚-2-羧酸混合，进行酰胺化反应，得到培哚普利。

2.根据权利要求1所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述L-丙氨酸甲酯盐酸盐、2-酮基-戊酸乙酯和季鏻盐的摩尔比为1:(1-1.2):(0.005-0.5)；

优选地，步骤(1)中所述季鏻盐包括四苯基溴化磷、四苯基甲基溴化磷、苄基三苯基氯化磷或苄基三苯基溴化磷中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，步骤(1)中所述钯碳的的添加量为2-酮基-戊酸乙酯质量的5-10％。

3.根据权利要求1或2所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述胺化还原反应在氢气氛围下进行，所述氢气的流量为0.2-0.5mL/min；

优选地，步骤(1)中所述胺化还原反应需以有机碱调节反应液pH至7.5-8；

优选地，所述有机碱包括乙二胺、三乙胺、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合，优选为乙二胺和/或三乙胺。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述胺化还原反应的温度为0-20℃，所述胺化还原反应的时间为6-8h。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述胺化还原反应后还包括后处理，所述后处理依次包括以下步骤：调酸、洗涤和重结晶；

优选地，所述调酸为：使用盐酸将反应液调至pH为2.5-3.0后过滤；

优选地，所述盐酸的浓度为2-4M；

优选地，所述洗涤为：将调酸得到的固体置于有机溶剂中进行打浆后过滤；

优选地，所述打浆用溶剂为正庚烷、正己烷或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合，优选为甲基叔丁基醚；

优选地，所述重结晶为：将洗涤过滤得到的固体加热溶解，添加成核剂后，冷却静置析出晶体后过滤；

优选地，所述加热溶解的温度为30-40℃；

优选地，所述加热溶解用溶剂为醇的水溶液；

优选地，所述醇的水溶液中醇和水的摩尔比为1:(3-5)；

优选地，所述醇包括甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合，优选为甲醇；

优选地，所述成核剂包括酮戊二酸、乙酰丙酸、D-缬氨酸甲酯或D乳酸中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述成核剂的添加量为所述二次过滤得到的固体质量的1-2％；

优选地，所述冷却静置的温度为10-20℃。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的培哚普利的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和(2S,3aS,7aS)-八氢化吲哚-2-羧酸的摩尔比为1:(1-1.2)；

优选地，步骤(2)中所述酰胺化反应在金属盐催化剂和相转移催化剂的催化下进行；

优选地，所述N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和金属催化剂的摩尔比为1:(0.005-0.1)；

优选地，所述N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和相转移催化剂的摩尔比为1:(0.005-0.1)；

优选地，所述金属盐催化剂包括NiCl₂、DPPE·NiCl₂、(CH₃COO)₂Ni、TiCl₄或TiCp₂Cl₂中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述相转移催化剂包括四苯基溴化磷、四苯基甲基溴化磷、苄基三苯基氯化磷或苄基三苯基溴化磷中的任意一种或至少两种的组合。