[发明专利]一种培哚普利的制备方法

说明书

本发明提供一种培哚普利的制备方法。所述培哚普利的制备方法包括以下步骤：(1)将2‑酮基‑戊酸乙酯与L‑丙氨酸甲酯盐酸盐混合，在季鏻盐和钯碳的催化下进行胺化还原反应，得到N‑[(S)‑1‑乙氧羰基丁基]‑(S)‑丙氨酸甲酯；(2)将N‑[(S)‑1‑乙氧羰基丁基]‑(S)‑丙氨酸甲酯和(2S,3aS,7aS)‑八氢化吲哚‑2‑羧酸混合，进行酰胺化反应，得到培哚普利。所述培哚普利的制备方法合成路线短、生产成本低、收率和光学纯度高，更适合于工业生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种培哚普利的制备方法。

背景技术

培哚普利的化学名称为(2S,3aS,7As)-1-[2-[l-(乙氧羰基)-(S)-丁氨基]-(S)-氧代丙基]-八氢吲哚-2-羧酸，培哚普利的主要特性在于抑制血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)，一方面能够防止十肽血管紧张素I转化为八肽血管紧张素II(血管收缩剂)，另一方面也能够防止缓激肽(血管扩张剂)降解成无活性的肽。这两种作用有利于培哚普利在心血管疾病、尤其是动脉高血压、心力衰竭和稳定型冠心病中的有益作用。

在培哚普利的分子中有五个不同的手性中心，只有五个手性碳均为S构型的异构体才具有药理活性。因此要完成培哚普利这一多手性中心药物的合成，必须解决的问题不仅仅是分子结构骨架的构建，还要解决五个不对称碳原子的构型问题。众所周知，药物的纯度直接影响其质量，对于手性药物来说，其纯度不仅指化学纯度，还包括光学纯度。而药物的合成路线和方法对药物的纯度有很的影响。因此，培哚普利的合成成功与否主要是取决于其产品的化学纯度和光学纯度，尤其是光学纯度。

因此，在本领域中期望开发一种合成路线短、生产成本低、收率和光学纯度高，更适合于工业生产的制备培哚普利的方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种培哚普利的制备方法。所述培哚普利的制备方法合成路线短、生产成本低、收率和光学纯度高，更适合于工业生产。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种培哚普利的制备方法，所述培哚普利的制备方法包括以下步骤：

(1)将2-酮基-戊酸乙酯与L-丙氨酸甲酯盐酸盐混合，在季鏻盐和钯碳的催化下进行胺化还原反应，得到N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯；

(2)将N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和(2S,3aS,7aS)-八氢化吲哚-2-羧酸混合，进行酰胺化反应，得到培哚普利。

所述培哚普利的合成路线如下所示：

在本发明中，步骤(1)以在季鏻盐和钯碳的催化下，2-酮基-戊酸乙酯与L-丙氨酸甲酯盐酸盐进行胺化还原反应，进行缩合氨化反应-不对称氢化催化反应，获得制备培哚普利的重要关键中间体不对称光学活性化合物N-[(S)-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯，对应构型产品收率高，副产物少，后处理简单。步骤(2)将N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸甲酯和(2S,3aS,7aS)-八氢化吲哚-2-羧酸混合，进行酰胺化反应，一步得到培哚普利，制备简单，条件温和，步骤少，产率高，费用低。

优选地，步骤(1)中所述L-丙氨酸甲酯盐酸盐、2-酮基-戊酸乙酯和季鏻盐的摩尔比为1:(1-1.2):(0.005-0.5)；

其中，“1-1.2”例如可以是1、1.1、1.2等；

其中，“0.005-0.5”例如可以是0.005、0.08、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45等。

优选地，步骤(1)中所述季鏻盐包括四苯基溴化磷、四苯基甲基溴化磷、苄基三苯基氯化磷或苄基三苯基溴化磷中的任意一种或至少两种的组合。