[发明专利]一种氟康唑药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种氟康唑药物组合物，由氟康唑和微晶纤维素复合物组成，二者的重量比为：氟康唑:微晶纤维素复合物＝(1:4)～(2:1)。本发明通过选择适宜的微晶纤维素复合物，能够增加粉体流动性，提高药物均匀度、溶出速率、显著改善氟康唑胶囊的稳定性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种氟康唑药物组合物及其制备方法。

背景技术

氟康唑为辉瑞制药有限公司(Pfizer Pharmaceuticals Ltd)研制的吡咯类广谱抗真菌药，高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成，使胞内物质外泄而死亡。临床主要用于阴道念珠菌病，鹅口疮，萎缩性口腔念珠菌病，真菌性脑膜炎、肺部真菌感染、腹部感染、泌尿道感染及皮肤真菌感菌等。分子作用靶点为： Lanosterol 14-alpha demethylase。

氟康唑化学名称为α-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇。结构式如下式I所示，分子式C₁₃H₁₂F₂N₆O，分子量306.28，CAS号86386-73-4，氟康唑为类白色结晶性粉末，无臭，熔点137℃—141℃，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在二氯甲烷、水或醋酸中微溶，在乙醚中不溶。

I.氟康唑结构式

根据报道(严小红等，氟康唑的多晶性及转化研究；中国现代应用药学2012年8月第 29卷第8期)，氟康唑有Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、Ⅲ晶型和一水合物晶型四种晶型，Ⅰ晶型和Ⅱ晶型具有较好的热稳定性，一水合物晶型在60℃～160℃时转化为Ⅱ晶型。

辉瑞制药在法国药监局官网公布的氟康唑胶囊(商品名：)说明书，其辅料包括乳糖、玉米淀粉、十二烷基硫酸钠、二氧化硅、硬脂酸镁，明胶、二氧化钛(E171)、蓝色5号(E131)。同时查询阿根廷上市的氟康唑胶囊(商品名：规格：50mg)的处方信息表，得知氟康唑胶囊处方中乳糖49.708mg/粒，玉米淀粉16.500mg/粒，十二烷基硫酸钠0.117mg/粒，二氧化硅与硬脂酸镁混合物(比例为1：9)1.175mg/粒。氟康唑胶囊中辅料种类繁多，且十二烷基硫酸钠用量低，容易混合不均匀，影响药物的稳定性。

公开号为CN 108578377A的中国发明专利公开了一种氟康唑片及其制备方法，制备氟康唑速释片剂，药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；制备工艺包括原辅料粉碎、混合、湿法制粒及干燥、混合、压片。该发明处方组分繁多，制备工艺复杂，生产效率低。

公开号为CN 1812783A的中国发明专利中提供了一种具有改进释放的氟康唑胶囊，该专利中将氟康唑与能为颗粒提供亲水表面特性的试剂和任选于表面活性剂形成颗粒，得到的颗粒与填充剂、崩解剂、润滑剂及助流剂混合，充填于胶囊中。但其技术方案的不足之处在于：在该发明的氟康唑与亲水性表面活性剂形成颗粒工序中，因表面活性剂用量少，容易出现颗粒中表面活性剂分布不均匀，影响溶解及体内吸收，生物利用度不高。

经检索，目前针对改善氟康唑胶囊的稳定性的现有技术，多数采用辅料或工艺的改进方式，其共性的缺点在于：所制成的氟康唑药物组合物，存在流动性差且批内差异大、溶出速率低、稳定性差等风险。尚未见使用复合物来改善氟康唑胶囊稳定性的文献报道。

复合物，是通过共处理至少一种水溶性赋形剂和至少一种水不溶性赋形剂制备的赋形剂混合物。如，公开号为CN 101460150A的中国发明专利的说明书里，介绍了用于口腔崩解片剂的可直接压片复合物，其复合物的组合形式为水溶性赋形剂和水不溶性赋形剂的组合，但该专利方案所列举的药物众多且种类广泛，也未表明可针对特定药物(如氟康唑)；从该专利说明书列举的实施例1～10中，仅知悉甘露醇与至少一种水不溶性赋形剂组合成复合物应用于阿司帕坦片；故如何选择适宜的复合物组分对氟康唑胶囊的稳定性具有改善作用，无法从该专利中获悉技术启示。