[发明专利]中药口服液体制剂水分活度稳定化方法和测定方法

权利要求书

1.使中药口服液体制剂水分活度稳定化的方法，所述中药口服液体制剂中包含大于或等于65%的蔗糖，该方法包括在制备所述中药口服液体制剂的过程中，在添加蔗糖或其糖浆的同时还一起额外添加海藻酸钠和氯化钾；所述中药口服液体制剂，其处方和制法为如下处方1~6任一项所述：

处方1：甘草流浸膏150ml、桔梗流浸膏30ml、氯化铵10g、橙皮酊20ml、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上甘草流浸膏、桔梗流浸膏、氯化铵、橙皮酊，氯化铵用适量水溶解，备用；另取蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g，加水煮沸，放冷，加入其余甘草流浸膏、桔梗流浸膏、橙皮酊三味，加苯甲酸钠2g，混匀，静置，取上清液，煮沸，滤过，滤液冷却至40°C以下，缓缓加入上述氯化铵溶液与香兰素25mg，加水至1000ml，混匀，得到红棕色的半透明黏稠液体，为小儿止咳糖浆；

处方2：蜜百部100g、苦杏仁50g、桔梗50g、桑白皮50g、麦冬25g、知母25g、黄芩100g、陈皮100g、甘草25g、制天南星25g、炒枳壳50g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上蜜百部、苦杏仁、桔梗、桑白皮、麦冬、知母、黄芩、陈皮、甘草、制天南星、炒枳壳，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液静置6小时以上，取上清液，浓缩至适量；另取蔗糖650g加水煮沸制成糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，与上述浓缩液混匀，煮沸，放冷，加入苯甲酸钠2.5g与香精适量，加水至1000ml，搅匀，静置，滤过，得到棕褐色的黏稠液体，为小儿百部止咳糖浆；

处方3：陈皮96g、麦冬48g、前胡48g、炒苦杏仁48g、清半夏48g、黄芩96g、蜜百部72g、黄柏96g、桑白皮48g、甘草48g、蜜麻黄48g、炒葶苈子48g、炒紫苏子48g、炒天南星32g、桔梗48g、炒瓜蒌子48g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上陈皮、麦冬、前胡、炒苦杏仁、清半夏、黄芩、蜜百部、黄柏、桑白皮、甘草、蜜麻黄、炒葶苈子、炒紫苏子、炒天南星、桔梗、炒瓜蒌子，炒紫苏子、炒瓜蒌子粉碎成粗粉，装入药袋内，与陈皮、麦冬、前胡、炒苦杏仁、清半夏、黄芩、蜜百部、黄柏、桑白皮、甘草、蜜麻黄、炒葶苈子、炒天南星、桔梗十四味加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，静置，取上清液，浓缩成60°C条件下测定的相对密度为1.20的清膏，另取蔗糖650g制成单糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，与上述清膏混匀，加入羟苯乙酯0.1g、香精1ml，搅匀，加水至1000ml，混匀，得到黑褐色的黏稠液体为百咳静糖浆；

处方4：合欢皮105g、灵芝50g、首乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g、浮小麦300g、蔗糖830g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上合欢皮、灵芝、首乌藤、大枣、女贞子、甘草、浮小麦，浮小麦加水煮沸后，于80〜90°C温浸二次，每次2小时，滤过，合并滤液；灵芝粉碎成粗粉，用适量的乙醇浸泡7天，压榨滤过，滤液回收乙醇，备用；药渣与合欢皮、首乌藤、大枣、女贞子、甘草五味加水煎煮二次，每次3小时，滤过，滤液合并，与上述两种滤液合并，静置，滤过，滤液浓缩至适量，加入蔗糖830g、海藻酸钠6g和氯化钾4g与苯甲酸钠3g，煮沸使溶解，滤过，加水至1000ml，搅匀，得到夜宁糖浆为棕褐色的黏稠液体；

处方5：鹿茸草1562.5g、白花蛇舌草781.25g、鸭跖草781.25g、蔗糖650g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上鹿茸草、白花蛇舌草、鸭跖草，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至85〜95°C条件下测定的相对密度为1.10，加乙醇使含醇量达60%，搅匀，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至75°C条件下测定的相对密度为1.10~1.30；另取蔗糖650g，制成单糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，加入上述浓缩液中，混匀，浓缩至1000ml，加入0.15%山梨酸钾，混匀，分装，得到红棕色至深棕色的黏稠液体；

处方6：枇杷叶68g、桔梗6g、水半夏20g、川贝母流浸膏7ml、薄荷脑0.15g、蔗糖682g、海藻酸钠6g和氯化钾4g；制法：以上枇杷叶、桔梗、水半夏、川贝母流浸膏、薄荷脑，取枇杷叶、桔梗、水半夏加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，加入枸橼酸0.5g、苯甲酸0.29g、羟苯乙酯0.17g，煮沸，药液冷却至40°C以下，滤过，备用；另取蔗糖682g制成糖浆，加入海藻酸钠6g和氯化钾4g，加入苯甲酸2.21g，煮沸，滤过，加入川贝母流浸膏，与药液混合，冷却至40°C以下，依次加入薄荷脑和适量食用香精、焦糖色，加水至1000ml，混匀，得到棕红色的澄清液体为治咳川贝枇杷露。

2.根据权利要求1所述的方法，其中还包括测定所述中药口服液体制剂的最低水分活度，该测定中药口服液体制剂的最低水分活度的方法包括如下步骤：

1)枯草芽孢杆菌培养液制备：将枯草芽孢杆菌的胰酪大豆胨液体培养基置35℃培养24h，取新鲜培养物1mL，用0.9%无菌氯化钠溶液10倍稀释至10^-3～10^-7，做活菌计数备用；

2)不同水活度培养基的配制：使用蔗糖作为水分活度调节剂，调节胰酪大豆胨液体培养基水分活度在枯草芽孢杆菌的最低水分活度附近，即低于水分活度限值0.01单位、水分活度限值和高于水分活度限值0.01单位，以及没有调节水分活度的TSB，分别用T_L、T、T_H和T₀表示；

3)绘制枯草芽孢杆菌生长曲线：取步骤1)制备的每1ml含10⁴cfu菌悬液1ml加入到步骤2)配制的培养基中，使得各种培养基中菌液浓度每1ml含100cfu，T_L、T、T_H为试验组，T₀为对照组；

4)将加菌后的T_L、T、T_H和T₀置35℃培养，分别在0h、2h、4h、6h、8h、12h、36h、48h、75h、104h和144h时间点，取1ml接种置平皿中，倾注胰酪大豆胨琼脂培养基，于35℃培养48h，每个时间点每组平行测定2个平皿，计数，每个验证实验分别进行3次；再将测得的菌落数cfu取对数值，和相应时间点h作图，绘制以菌落数对数值-时间表征的生长速率曲线；

5)对于每一条件下的菌落数对数值，以该条件下0时值为100%，计算其不同时间的菌落数对数值相对百分数，以百分数计，当水分活度相互之间相差0.01单位的T_L、T、T_H三组之间呈现下列关系时，确定T组的水分活度作为最低水分活度：

T₀组的菌落数对数值相对百分数在培养8小时后即达到200%以上并呈逐渐增加的趋势，

T_H组的菌落数对数值相对百分数在培养32小时后即达到200%以上并呈逐渐增加的趋势，

T组的菌落数对数值相对百分数在培养75小时后仍小于200%，

T_L组的菌落数对数值相对百分数在培养100小时后小于80%且呈逐渐减小的趋势。