[发明专利]一种杂环化合物及其制备方法、应用

说明书

本发明公开了一种杂环化合物及其制备方法、应用，其具有以下式3化合物的结构：本申请采用成本较低的式2a的4‑氨基杂环类化合物出发，经由4‑NH₂临时硅保护，避免使用7‑卤素取代步骤，即可直接将式2a化合物7‑位金属化，而合成式3化合物，具有收率高、区域选择性好和易于工业化生产等显著的优势，其总收率显著高于目前已知的7‑卤代方案。

技术领域

本发明属于化合物领域，具体涉及一类硅保护4-氨基的杂环类化合物2的直接金属化反应及其与不同亲电试剂R4Lg反应，用于制备嘌呤核苷类似物式3的方法及应用。

背景技术

嘌呤核苷类似物是重要的生物活性化合物，在抗肿瘤和抗病毒药物开发中具有重要意义。大量嘌呤核苷类似物显示了抗肿瘤、抗病毒、抗凝血等生物活性，其中瑞德西韦、阿昔洛韦、恩替卡韦、替格瑞洛等嘌呤核苷类似物已经上市。

嘌呤类似物式2的7位修饰较为困难，因此相应的嘌呤核苷类似物也就难以获得。通常需要将结构式2a的4-氨基杂环类化合物上的7位卤代后，交换为碱金属【Organ icChemi stry Front iers 2018,5,1992-1999.】或碱土金属【1)

BioorganicMedicinal Chemistry Letters 2012,22(12),4127-4132.2)Journal of Medicinal Chemistry 2014,57(5),1812-1825.】，最后再与亲电试剂反应得到式5结构的5a和5b，具体如下：

以上基于嘌呤类似物式2的嘌呤核苷类似物的合成方法均有收率低于60％或路线较长等问题。严重影响了工业化大生产。

发明内容

本发明是从易于制备、成本较低的式2a的4-氨基杂环类化合物出发，经由4-NH₂临时硅保护，避免使用7-卤素取代步骤，即可直接将7-位金属化，并合成式3化合物，具有收率高、区域选择性好和易于工业化生产等显著的优势。

本发明的技术方案如下：

一种杂环化合物，其具有以下式3化合物的结构：

式3化合物中：R4选自含取代基的C1～C12的饱和或不饱和碳链，或选自如结构式4所示的羟基化合物结构，或选自如结构式5所示的n＝1～2的含环内氧原子的环状结构，或选自如结构式6所示的R8(C＝O)-片段；

其中R5、R6分别选自H、含取代基的C1～C12的饱和或不饱和的碳链、含取代基的芳香基，

R7为硅烷保护基、苄基保护基、取代苄基保护基、甲氧基甲基保护基，

R8选自含取代基的芳香基团或含取代基的C1～C12的饱和或不饱和碳链。

优选方案为：所述式3化合物的结构式具体为如下式的式3a、3b、3c、4a、5a或5c：

本发明的另一个发明目的是提供上述杂环化合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)以下面式2a的4-氨基杂环类化合物为原料，将式2a中的4-氨基在碱的存在下，用卤代硅烷保护得式2化合物，

其中R为单硅烷保护氨基、双硅烷保护氨基或环二硅烷保护氨基；

(2)将亲电试剂R4’Lg溶解，或将R4’Lg与稀土盐混合，得亲电试剂液；