[发明专利]一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：将碳酸氢钠、分子筛，三氟乙基亚胺酰氯以及酰肼加入到有机溶剂中，于30～50℃反应8～16小时，然后将金属路易斯酸加入反应体系中于70～90℃继续反应6～10小时，反应完全后，后处理得到所述的5‑三氟甲基取代的1,2,4‑三氮唑衍生物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，且反应无需在无水无氧条件下进行，还可以通过底物设计合成出不同位置多样化取代的带三氟甲基的1,2,4‑三氮唑衍生物，便于操作的同时拓宽了此方法的应用性。

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法。

背景技术

1,2,4-三氮唑衍生物是一种重要的含氮五元杂环，广泛存在于各种具有生物活性的分子骨架中(Chem.Rev.2010,110,1809-1827)。很多药物，农药和功能材料分子中都含有1,2,4-三氮唑分子结构，例如市售的药物马拉韦罗、三唑仑、西他列汀和地拉罗司(Lancet2003,361,1597-1602)。1,2,4-三氮唑分子还可以用作配体与金属配位，应用于有机发光二极管中(Inorg.Chim.Acta 2014,414,71-77)。在杂环分子中引入三氟甲基具有很多优点，如可以显著提高杂环衍生物的电负性、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(J.Med.Chem.2015,58,8315-8359)。

现如今文献报道中传统的合成三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑的方法主要有以下几种：1)3,5-二三氟甲基-1,3,4-恶二唑与一级胺的缩合反应；2)三氟甲基酰肼与脒的环化反应；3)三氟甲基取代的腙与腈类化合物的环化反应；4)1,2,4-恶二唑的肼解反应；5)我们此前发展的三氟乙基亚胺酰氯和腙的串联环化反应。以上前四种方法普遍受限于严苛的反应条件，冗长的反应步骤，较窄的底物范围以及较低的反应产率。而第五种方法虽然可以高效制备5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑，但对于烷基腙却不参与反应，从而无法合成3-烷基氟代的1,2,4-三氮唑。

为此我们发展了一种以廉价易得的酰肼和三氟乙基亚胺酰氯为起始原料，氯化铁促进的简单高效的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑的合成方法。

发明内容

本发明提供了一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法，该制备方法步骤简单，起始原料廉价易得，且无需无水无氧条件，便于操作和应用；该方法还可以轻易地扩大至克级，为工业上规模生产应用提供了便利。

一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：将碳酸氢钠、三氟乙基亚胺酰氯以及酰肼加入到有机溶剂中，于30～50℃反应8～16小时，然后将金属路易斯酸加入反应体系中于70～90℃继续反应6～10小时，反应完全后，后处理得到所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物；

所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(II)所示：

所述的酰肼的结构如式(III)所示：

所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)～(III)中，R¹为取代或者未取代的芳基；

R²为烷基、烯基、取代或者未取代的芳基；

在R¹和R²中，所述的芳基上的取代基选自C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、卤素或三氟甲基。

所述的碳酸氢钠和金属路易斯酸的摩尔比为1.0～2.0：1；