[发明专利]安全无毒去除帕拉米韦三水合物中间体M9中镍离子杂质的方法

说明书

本发明提供了一种安全无毒去除帕拉米韦三水合物中间体M9中镍离子杂质的方法，包括如下步骤：向盛有帕拉米韦三水合物粗品的反应釜中加入纯水，温度为‑5～5℃；然后再滴加酸性溶液，滴加完毕后，得到第一溶液；向第一溶液中加入再次加入纯水，升温至15～20℃，保温20～40min，再加入活性炭，搅拌20～40min，得到第二溶液；将第二溶液离心分离，得到离心滤液和第一滤饼；第一滤饼用纯化水淋洗，淋洗滤液与离心滤液合并，得到第三溶液；对第三溶液进行洗涤、结晶等，最终得到纯化的帕拉米韦三水合物。本发明可有效去除帕拉米韦三水合物中镍离子杂质，避免在工艺中使用亚硝酸钠，规避了基因毒性杂质的生成，大大提高了药物的安全性。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体的涉及一种安全无毒去除帕拉米韦三水合物中间体M9中镍离子杂质的方法。

背景技术

帕拉米韦合成路线报道较少，由于其结构的特殊性，各条路线也是大同小异，并没有大的却别，主要体现在个别中间体和反应试剂的区别。帕拉米韦中间体M8是所有路线都使用的重要中间体，帕拉米韦的制备都需要把M8进行还原，通过中间体得到M9。

区别在于所使用的还原剂和后处理不同，其中硼氢化钠/氯化镍还原体系，条件温和、不需要特殊设备、易于操作，是目前帕拉米韦合成过程中的主要选择路线。此路线在后处理过程中引入了亚硝酸钠，亚硝酸根作为镍离子的络合剂具有络合能力强，溶解性好的优点，可以较好地除去反应体系中的镍离子而不被体系还原成金属屑或者生成硼化镍，但是帕拉米韦结构中存在氨基，与亚硝基反应生成潜在的基因毒杂质，N-亚硝基化合物，如果控制不好，给药物的安全性带来了潜在的风险。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，提出了一种安全、不会产生基因毒性杂质的去除帕拉米韦三水合物中镍离子杂质的方法。

本发明采用的技术方案为：安全无毒去除帕拉米韦三水合物中间体M9中镍离子杂质的方法，包括如下步骤：

A、淬灭：向盛有帕拉米韦三水合物粗品的反应釜中加入纯水，温度为-5～5℃；然后再滴加酸性溶液，滴加完毕后，得到第一溶液；向第一溶液中加入再次加入纯水，升温至15～20℃，保温20～40min，再加入活性炭，搅拌20～40min，得到第二溶液；

B、离心淋洗：将第二溶液进行离心分离，得到离心滤液和第一滤饼，离心滤液备用；第一滤饼用纯化水淋洗，淋洗滤液与离心滤液合并，得到第三溶液；

C、调节pH值：将第三溶液返回反应釜中，降温到-5～5℃，用氨水调节pH为11～12，保温搅拌；再升温至15～20℃，再保温2～3h，得到第四溶液；

D、离心洗涤：将第四溶液离心，至无液滴滴出，用纯水对离心出的固相进行淋洗，得到第二滤饼，对第二滤饼采用氨水和有机溶剂进行反复洗涤，得到有机相；

E：结晶：对有机相进行析晶，析出的晶体进行离心分离、淋洗、干燥，最终得到精制帕拉米韦三水合物。

进一步地，所述步骤D中对第二滤饼进行反复洗涤的具体步骤为：首先，进行第一次氨水洗涤：依次将甲苯、第二滤饼和氨水加入到精制釜中，升温到70～80℃，溶清，溶清后搅拌，精制分液，得到水相和第一甲苯相；然后，再进行第二次氨水洗涤，向第一甲苯相中加入氨水，升温到70～80℃，溶清，溶清后搅拌，精制分液，得到水相和第二甲苯相；最后，EDTA溶液洗涤：向第二甲苯相中加入EDTA/水溶液，升温到70～80℃，溶清，溶清后搅拌；静置分液，得到有机相。

进一步地，所述A步骤中酸性溶液为柠檬酸、甲酸、乙酸、丙酸、苹果酸、盐酸、硫酸、磷酸或碳酸中的一种。

进一步地，所述步骤A中帕拉米韦水合物粗品与酸性溶液的摩尔比为30:0.05～45:1。

进一步地，所述步骤D中溶清搅拌的时间均为0.2～0.6h。