[发明专利]5-取代淫羊藿素衍生物及其抗肿瘤应用

说明书

本发明提供了结构式如4所示5‑取代淫羊藿素衍生物、其制备方法及其抗肿瘤应用。活性测试证明，本发明设计并合成得到的如4所示5‑取代淫羊藿素衍生物，是一种适合的抗肿瘤候选药物，尤其是作为抗肝癌、抗结肠癌、肺癌以及抗结肠癌的候选药物。此外，本发明的5‑取代淫羊藿素衍生物的合成方法，合成路线收率高，易于操作实施。

技术领域

本发明属于新药设计与合成领域，具体涉及一类新型5-取代淫羊藿素衍生物及其抗肿瘤应用。

背景技术

淫羊藿素(Icaritin,1)是一种从传统中药淫羊藿中提取出来的一种天然烯丙基取代的黄酮化合物，具有抗肿瘤、抗痴呆等多种药理活性，然而由于其溶解性能不佳且生物利用度不高，限制了其在临床中的使用。淫羊藿素在体内被代谢成为β-脱水淫羊藿素(化合物2)。

研究表明，淫羊藿素抗肿瘤作用机制独特，药物学家希望对其黄酮结构进行修饰来获得活性更好的衍生物。为了寻找药效更好，毒性更强的抗癌药物候选者，我们设计并全合成了如下的药物分子，将淫羊藿素5-位羟基进行C1-C5烷基、卤代烷基、烯丙基、炔丙基及苄基取代获得一类结构独特的新型5-取代淫羊藿素衍生物4。

发明内容

一方面，本发明提供了一种新型的5-取代淫羊藿素衍生物；其结构式如式4所示，

另一方面，本发明提供了如上所述的5-取代淫羊藿素衍生物4的合成方法，包括：1)、淫羊藿素1与甲酸在适当的有机溶剂中反应得到化合物2，2)、化合物2与硫酸二甲酯在碱催化剂存在下在丙酮中反应得到化合物3，3)、化合物3与卤取代烷R-X反应得到式4的5-取代淫羊藿素衍生物，合成路线见以下：

在一种优选的实施方式中，上述步骤3)所述的卤取代烷R-X，卤素X选自氯、溴或碘，烷基选自C1-C5烷基、卤代烷基、烯丙基、炔丙基及苄基。

在一种优选的实施方式中，上述步骤3)所述的卤取代烷R-X，卤素X选自溴或碘。

在一种优选的实施方式中，上述步骤3)所述的卤取代烷R-X，烷基选自C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基及苄基。

活性测试证明，本发明设计并合成得到的式4所示的5-取代淫羊藿素衍生物具有很好的抗肿瘤效果；尤其是针对肝癌、结肠癌、肺癌以及乳腺癌；体外抑制率高达64％-72％，与阳性对照药物喜树碱和他莫昔芬的抑制活性相当；可作为新型淫羊藿黄酮类候选药物应用于抗肿瘤临床应用。因此，本发明的第四方面提供了式4所示的5-取代淫羊藿素衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途；优选地，用于制备抗肝癌、结肠癌、肺癌以及乳腺癌的用途。

本发明的有益之处在于：通过在淫羊藿素母体黄酮结构上的5位羟基上引入烷基，获得了一类新型的淫羊藿黄酮衍生物4。活性试验表明，该类衍生物具备良好的抗肿瘤活性，尤其是针对肝癌、结肠癌、肺癌以及乳腺癌几种肿瘤。此外，本发明的5-取代淫羊藿素衍生物4的合成方法，原料易得，合成路线收率高，非常易于操作实施。

在上述合成及制备方法中，有机溶剂也可以依据反应对温度、溶剂极性的需求，从N,N-二甲基甲酰胺(缩写DMF)、二甲基亚砜(缩写DMSO)、二氯甲烷(缩写DCM)、氯仿、乙腈、四氢呋喃或乙醚中选取。反应温度可依据反应类型适当选取。反应时间可通过薄层层析TLC、高效液相色谱法HPLC或LC-MS液相质谱联用等监控手段追踪反应情况得出。

具体实施方式

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可对权利要求的各参数或条件做出的改进或组合，这些改进或组合也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。本发明原料及试剂购自国药集团；溶剂够自遵义双巨化工有限公司。除特别说明外，所用试剂均为化学纯。