[发明专利]匹多莫德和天然免疫激动剂复合物在制备抗肿瘤等药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，发明了匹多莫德(PIDOTIMOD)协同天然免疫激动剂(cGAMP)在增强自身免疫能力及其在制备抗肿瘤等多种疾病药物中的应用。匹多莫德与天然免疫激动剂cGAMP及过渡金属离子组成的复合物，发挥了单独使用匹多莫德不具有的抗肿瘤功能，比单独使用cGAMP具有了显著提高的抗肿瘤药效作用。该匹多莫德协同cGAMP的创新复合物比单一使用免疫激动剂cGAMP明显提高了药效功能，包括：加强体内免疫能力；抑制肿瘤生长；降低化疗诱发的毒副作用；治疗感染炎症等。因此，匹多莫德和免疫激动剂cGAMP的创新复合物在制备抗肿瘤等多种疾病药物中具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一类由匹多莫德和STING免疫激动剂组成的免疫增强剂创新复合物，该创新复合物协同抑制肿瘤生长和转移，降低肿瘤化疗诱发的并发症或降低化疗诱发的毒副作用，预防和治疗炎症等。因此，该创新复合物在制备抗肿瘤、抗炎症及降低肿瘤化疗毒副作用等药物中具有重要应用。

背景技术

肿瘤是一类严重危害人类生命健康的重大疾病之一，表现为细胞过度增殖和分化异常。WHO专家预测，2020年全球人口肿瘤发病将达到2000万人，死亡人数将达到1 200万人，肿瘤将成为本世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁。随着恶性肿瘤发病率和死亡率的逐年增加，恶性肿瘤治疗需求越来越大。

环二核苷酸cGAMP作为二级信使分子通过激活内质网膜上的STING蛋白通路诱导干扰素IFN-β和其他细胞因子的产生，调节下游蛋白质表达，诱导细胞生长停滞和凋亡。STING通路可以调节免疫原性肿瘤的先天免疫识别，促进干扰素的抗肿瘤作用。IFN-γ在体内通过TRAIL(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)发挥抗肿瘤作用，促进肿瘤细胞凋亡。cGAMP是先天免疫反应的关键刺激物，是STING的内源性激动剂/激活剂，因此，cGAMP具有免疫抗肿瘤作用。

匹多莫德(PIDOTIMOD)是一种免疫调节剂，适用于机体免疫功能低下的患者，并可用于预防急性感染，缩短病程，减少疾病的严重程度，可作为急性感染期的辅助用药，也用于慢性或反复发作的呼吸道感染和尿路感染的辅助治疗。但是，匹多莫德没有直接抗肿瘤、抗病毒、抗菌作用。匹多莫德面世至今已20多年，药物作用靶点不清楚，仍缺乏高质量的临床研究支持其功效，故有些医生公开质疑处方本药的疗效和必要性。

本发明报道了匹多莫德和STING激动剂复合物在协同增强免疫功能，协同抑制肿瘤生长、防治炎症和肿瘤化疗诱发的并发症或降低化疗诱发的毒副作用中的功能，在制备抗肿瘤等多种疾病药物中的应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一类免疫增强剂创新复合物，它包括屁多莫德和天然免疫通路(STING)激活剂2’3’-cGAMP(或其衍生物激动剂)，该创新复合物协同增强免疫功能，协同抑制肿瘤生长和转移。该创新复合物协同预防和治疗多种免疫相关疾病的药物中具有潜在应用前景：包括肿瘤化疗/放疗诱发的并发症或降低化疗/放疗诱发的毒副作用药物，预防和治疗炎症药物等。因此，该类匹多莫德/STING免疫激动剂创新复合物药具有很好的临床应用前景。发明内容特征包括：

1、创新复合物由匹多莫德与天然免疫STING激动剂及过渡金属离子组成,该复合物使用纳米脂质体制剂。具体特征为：

(1)匹多莫德为3—L—焦谷氨酸四氢噻唑啉羧酸，英文名称是(R)-3-((S)-5-Oxopyrrolidine-2-carbonyl)thiazolidine-4-carboxylic acid。

(2)天然免疫激动剂是指天然免疫通路(cGAS-STING-cGAMP-IRF3通路)STING的激动剂/激活剂，包括但不限于环二核苷酸(如2’3’-cGAMP)及其cGAMP的衍生物。