[发明专利]一种制备钾离子竞争性阻滞剂中间体的方法有效
| 申请号： | 202010948975.2 | 申请日： | 2020-09-10 |
| 公开（公告）号： | CN112094219B | 公开（公告）日： | 2022-08-05 |
| 发明（设计）人： | 黄志宁;周章涛;叶伟平;费安杰;米成根;杨曼欣 | 申请（专利权）人： | 广东莱佛士制药技术有限公司 |
| 主分类号： | C07D207/36 | 分类号： | C07D207/36;C07C229/30;C07C227/18 |
| 代理公司： | 北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙) 11535 | 代理人： | 聂稻波 |
| 地址： | 516081 广东省*** | 国省代码： | 广东;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 制备 离子 竞争性 阻滞剂 中间体 方法 | ||
1.制备化合物1的方法，所述方法包括：以2,4-二氟苄胺为原料，经过缩合反应、苄基保护、碱性条件成环、甲基化、脱保护，得到化合物1，反应过程如下合成路线所示：
，
其中，R为苄基或取代苄基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1、以2,4-二氟苄胺为原料，和丙二酸二甲酯、缩合剂进行缩合，得到式2所示的化合物；
S2、在碱的作用下，式2所示的化合物和溴化苄发生取代反应，得到式3所示的化合物；
S3、式3所示的化合物在碱的作用下成环，得到式4所示的化合物；
S4、式4所示的化合物在碱的作用下和甲基化试剂进行甲基化，得到式5所示的化合物；
S5、式5所示的化合物进一步脱保护，得到化合物1。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述R为苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基。
4.根据权利要求1或2所述方法，其特征在于，R为苄基。
5.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤S1中，所述缩合剂包括原甲酸三乙酯、原甲酸三乙酯、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中的至少一种。
6.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤S1中，所述缩合剂为N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
7.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤S1中，所述2,4-二氟苄胺、丙二酸二甲酯、缩合剂三者的摩尔比为0.8-1.2：1.8-2.2：1。
8.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤S1中，所述2,4-二氟苄胺、丙二酸二甲酯、缩合剂三者的摩尔比为0.9-1.1：1.9-2.1：1。
9.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤S1中，所述2,4-二氟苄胺、丙二酸二甲酯、缩合剂三者的摩尔比为1.1：2.0：1。
10.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤S2中，所述碱包括无机碱和有机碱。
11.根据权利要求10所述方法，其特征在于，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种；所述有机碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种。
12.根据权利要求11所述方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯。
13.根据权利要求12所述方法，其特征在于，式2所示的化合物和溴化苄的摩尔比为1：1.0-2.0。
14.根据权利要求12所述方法，其特征在于，式2所示的化合物和溴化苄的摩尔比为1：1.0-1.5。
15.根据权利要求12所述方法，其特征在于，式2所示的化合物和溴化苄的摩尔比为1：1.05。
16.根据权利要求2所述方法，其特征在于，在步骤S3中，所述碱包括双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾、N，N-二异丙基氨基锂中的至少一种。
17.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述碱为双(三甲基硅基)氨基钠。
18.根据权利要求2所述方法，其特征在于，式3所示的化合物与碱的摩尔比为1：1.5-3.0。
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