[发明专利]一种制备钾离子竞争性阻滞剂中间体的方法

说明书

一种合成新型钾离子竞争性阻滞剂fexuprazan的关键中间体化合物1的方法，属于医药中间体合成领域。本发明的目的是为了解决化合物1的制备成本高、收率低等问题，进一步提高产能，降低生产成本。本发明的方法以2,4‑二氟苄胺为原料，依次经过缩合反应、苄基保护、碱性条件成环、甲基化、脱保护等，得到目标产品。本发明合成化合物1方法，采用了新颖的工艺路线，收率大于50％，具有路线新颖、反应条件温和、成本低廉等特点。

技术领域

本发明属于医药中间体有机化学合成领域，具体涉及一种新型钾离子竞争性阻滞剂fexuprazan的关键中间体的合成方法。

背景技术

糜烂性食管炎是消化系统常见的一类疾病，大多数因为胃酸倒流或者胆汁反流引起。目前，市场上针对该疾病的主要药物有泮托拉唑、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑、埃索美拉唑等。其中，以埃索美拉唑治疗效果最佳。

韩国Daewoong制药公司近日在2020年消化疾病周(DDW)上首次公布新型胃食管反流病药物fexuprazan的III期临床数据，该药物是一种新型的钾离子竞争性阻滞剂，证实fexuprazan具有显著抑制胃酸分泌的疗效，且在缓解烧心以及其他非特异性症状上，甚至比埃索美拉唑更优。值得一提的是，fexuprazan摘要被评为美国肠胃病协会(AGA)选定的全部海报展示的TOP 10％摘要，并被选为DDW期间展示的杰出海报。

由于fexuprazan非常有望成为下一个抗酸分泌剂市场中的全球畅销药物，因而其中间体的合成也会成为重要的研究课题之一。

其中，4-甲氧基吡咯衍生物(结构如下所示)为fexuprazan的一个关键中间，该结构通过磺酰胺化、还原、氧化、还原胺化即可得到fexuprazan原料药。

fexuprazan关键中间体化合物1结构式

专利US20200181079A1公开了fexuprazan关键中间体化合物I的制备方法，具体路线如下所示：

该路线起始物料比较昂贵；虽然路线简短，但在成吡咯环和甲基化步骤收率较低，难以满足制药工业的需求。

发明内容

针对现有的合成路线物料昂贵，收率低等特点，本发明提供了用于制备化合物1的一种新方法。

本发明提供的制备化合物1的方法，所述方法包括：以2,4-二氟苄胺为原料，经过缩合反应、苄基保护、碱性条件成环、甲基化、脱保护，得到化合物1，反应过程如下合成路线所示，

其中，R为有机取代基团；优选的，R为苄基或者取代苄基。

根据本发明的一种实施方式，所述方法包括以下步骤：

S1、以2,4-二氟苄胺为原料，和丙二酸二甲酯、缩合剂进行缩合，得到式2所示的化合物。

S2、在碱的作用下，式2所示的化合物和溴化苄发生取代反应，得到式3所示的化合物。

S3、在碱的作用下，式3所示的化合物成环，得到式4所示的化合物；

S4、在碱的作用下，式4所示的化合物和甲基化试剂进行甲基化，得到式5所示的化合物；

S5、式5所示的化合物进一步脱保护，得到化合物1。

根据本发明的一种实施方式，在上述合成路线中，R为苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基中的任一种；由于当R为苄基时，成本较低，因而是优选的。