[发明专利]一种法匹拉韦及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种法匹拉韦及其中间体的制备方法，属于医药化工领域。本发明提供了法匹拉韦中间体3‑羟基钠吡嗪‑2‑甲酰胺的制备方法，是氨基丙二酰胺和氯化锂在NaOH溶液和乙二醛存在的条件下发生反应制得；本发明还提供了6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺的制备方法，是3‑羟基钠吡嗪‑2‑甲酰胺的乙腈溶液与液溴的乙腈溶液在微通道反应器中制得；本发明还提供了3，6‑二氟吡嗪‑2‑甲酰胺的制备方法，是6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺和氟化氢钾在PEG‑400和DMF存在的条件下发生反应制得；最后本发明还提供了通过以上中间体制备法匹拉韦的全合成方法。以上反应避免了采用危险性高的重氮化反应，其安全性高、原料价格低廉、步骤短、成本低、后处理简单，适合工业化放大生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，更具体地涉及一种法匹拉韦及其中间体的制备方法。

背景技术

法匹拉韦(favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，分子式为：C₅H₄N₃O₂F，分子量为：157.1，其结构如下：

法匹拉韦(favipiravir)作为一种新型广谱抗RNA病毒药物，2014年3月在日本批准上市，用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗。研究表明，除流感病毒外，该药还对多种RNA病毒展现出良好的抗病毒活性作用，如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等。最新研究表明法匹拉韦对新型冠状病毒有一定的抑制作用。

现有技术中法匹拉韦的合成工艺主要有以下几种：

专利WO00/10569记载了用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯经重氮化醇解、钯催化下氨基取代及酰胺化反应制得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，再经重氮化氟取代，然后在三甲基氯硅烷和碘化钠作用下去甲基化制得法匹拉韦，总收率仅0.44％。其中重氮化反应是火灾和爆炸危险性较大的一类反应，另外氨基取代所用的催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd₂(dba)₃]和(S)-(-)-2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘比较昂贵，且最后一步反应难以控制，收率仅有4.3％，不利于工业化生产。

专利CN104496917B记载了以6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸为原料，经过羧基保护生成化合物III,重氮水解反应生成化合物IV，经过苄基保护反应生成化合物V，氟代反应生成化合物VI，脱苄基保护基生成化合物VII,然后胺化反应生成法匹拉韦。该方法中重氮化反应是火灾和爆炸危险性较大的一类反应，且脱保护需要使用大量贵金属催化剂钯，不利于工业化生产。

文献[中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 013,44(9)]，以3-氨基吡嗪-2-甲酸为原料，经酯化、NBS溴代制得化合物4，化合物4经重氮化水解、氨水胺化得6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，再经三氯氧磷氯代、氟化钾氟代及水解得到法匹拉韦，总收率提高至21.8％，避免了贵金属的使用。该反应路线步骤溴代物6需要先氯代然后再氟代反应，增加了反应步骤和氯代物7的分离纯化过程，而氯代物7即3,6-二氯吡嗪-2-甲腈对人体极易产生过敏现象，造成接触部位红肿与发痒等。另外重氮化反应火灾和爆炸危险性较大的一类反应，存在安全隐患。

发明内容