[发明专利]一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，包括以化合物Ⅳ为起始原料，将其溶于有机溶剂Ⅰ中，在保护介质的存在下，通入氨气，得化合物Ⅴ；其中R为吡咯烷N上的保护基。本发明的制备方法，简化了合成步骤，大大缩短了生产周期，制备过程无危险废固产生，且采用其生产的产品收率高，成本低，质量易控制。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法。

背景技术

多尼培南侧链的结构式为：

R为吡咯烷N上的保护基。

多尼培南侧链是多尼培南必需的关键中间体，多尼培南是由日本 Shionogi公司开发的一种新型碳青霉烯的广谱抗生素，2005年首次在日本上市，多尼培南可用于治疗泌尿道感染、呼吸道系统感染、复杂性腹内感染以及肾脏和脑部感染，对革兰阳性菌的抑制活性高于美罗培南，对革兰阴性菌的抑制活性高于亚胺培南。

根据文献报道，现有技术中多尼培南侧链合成路线大致有以下两种：

1.路线一：日本Shionogi公司(Organic Process ResearchDevelopmnt,2003年，7卷，649-654页)报道合成路线如下：

2.路线二：欧洲专利文献EP0528678A1所报道合成路线如下：

上述两种路线都是将酯还原成醇然后经多步反应得到目标产物。

上述路线一中，合成多尼培南侧链原料成本高，能耗大，比如在化合物5制备化合物6的过程中，24.3Kg化合物5需要消耗21.9Kg的三苯基膦和16.7Kg的偶氮二异丙酯(Organic Process ResearchDevelopmnt,2003 年，7卷，653页)，三苯基膦和偶氮二异丙酯使用量大，反应完成后，会产生大量的危险固废，且反应过程中三苯基膦和偶氮二异丙酯产生的副产物难以除去。

上述路线二中，反应步骤多，用到的试剂多，最后得到的多尼培南侧链成本偏高。

综上，上述两条制备侧链工艺复杂和对后续产品会造成质量风险与成本高，从而导致制备工艺周期长、收率低、原料成本高。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其生产周期短，制备过程无危险固废产生，且采用其生产的产品收率高，成本低，质量易控制。

一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，包括：以化合物Ⅳ为起始原料，将其溶于有机溶剂Ⅰ中，在保护介质的存在下，通入氨气，得化合物Ⅴ；具体反应过程如下：

其中R为吡咯烷N上的保护基，优选为叔丁氧羰基、对硝基苄氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、烯丙氧羰基或二异丙基膦酰基。

上述制备方法中：

所述有机溶剂Ⅰ优选为醇溶剂或含有醇的混合溶剂，所述混合溶剂包括对氨气溶解性较好的醇溶剂和对化合物Ⅳ溶解性较好的溶剂B；所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种；所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中的一种或多种；所述混合溶剂中醇溶剂与溶剂B 的体积比例为(2～10):1。作为进一步优选，所述醇溶剂为异丙醇，既保证对氨气具有较高溶解性的同时，又对化合物Ⅳ具有一定的溶解性。作为进一步优选，所述混合溶剂中，醇溶剂与溶剂B的体积比例为(5～10):1。