[发明专利]一种可注射用的两亲性嵌段共聚物纳米载药胶束

说明书

本发明涉及药物载体领域，将疏水性的富勒烯与亲水性基团聚乳酸以及聚丙烯酸进行化学嵌合，制备成具有pH响应特性的胶束材料。该材料制备工艺简单，胶束亲水性强，对难溶性疏水药物有良好的载药能力，是制备注射用剂型的良好载体。该材料制备的载药胶束，在病灶细胞微环境和溶酶体作用下有较好的pH响应，可以更容易释放药物；此外动物实验表明，该材料制备的伏立诺他胶束比传统乳剂对膀胱癌模型小鼠有显著降低外周膀胱癌细胞的药效学作用。

技术领域

本发明属于药物胶束制剂制备领域，特别涉及一种新两亲嵌段共聚物载药胶束及其制备方法。

背景技术

嵌段共聚物胶束是近年来快速发展的一种新型药物纳米载体。在水溶液中，两亲嵌段共聚物中的疏水嵌段构成内核，亲水嵌段构成外壳，形成具有球形内核-外壳结构的嵌段共聚物胶束。嵌段共聚物胶束作为药物载体具有以下优势：(1)临界胶束浓度(CMC)较低，具有高度的热力学和动力学稳定性，即使在CMC以下也不易破坏，具有很高的耐稀释能力；(2)在水溶液中自组装形成胶束，内核可以装载疏水性的药物，亲水性的表面使其不易被网状内皮系统(RES)识别和获取，延长药物在血液中的循环时间；(3)可通过EPR效应穿透肿瘤部位的毛细血管壁进入肿瘤组织，在肿瘤部位蓄积，从而达到靶向释药，减轻药物的毒副作用。

随着高分子材料科学和纳米技术的发展，越来越多的嵌段共聚物胶束被用作药物载体，有部分药物载体已进入临床试验阶段乃至被批准临床使用。为最大程度地提高治疗可能性并降低药物的毒副作用，通过对聚合物结构的灵活设计，实现了多种不同刺激响应型嵌段共聚物胶束结构的构建，如温度响应型、pH响应型、光响应型、磁场响应型、超声响应型、化学与生物活性分子响应型等。然而，pH、光、磁场、超声等常见刺激响应型胶束存在药物利用率低、释药行为控制有限等问题，化学与生物活性分子响应型胶束应用较为局限，靶向控释效果不佳。

富勒烯(Fullerene)，又名C₆₀～₈₅，富勒烯作为光敏剂可用于肿瘤光动力治疗(photodynamic therapy,PDT)治疗。例如申请号“CN201711066996.6”公开了用于磁共振成像和光动力治疗的富勒烯与多氮杂配体过渡金属络合物，利用其弛豫率高，具有高效的磁共振效果以及高准确度的磁共振成像诊断和光动力治疗作用，可用于制备磁共振成像造影剂、抗氧化剂、光动力治疗剂。申请号“CN201310138295.4”则是将利用富勒烯与四氧化三铁的顺磁性，制备了磁性水溶性聚乙二醇富勒烯(C60-Fe₃O₄-PEG2000)，使用超声方法与抗肿瘤药物进行混合作为药物的载体，来满足光动力治疗的需要。与这两个专利类似的大部分都利用了富勒烯的光敏性，与顺磁性金属离子一起组合，起到光治疗的敏感性，以及增加核磁共振和影像学效果，其目的并非主要将富勒烯作为难溶性药物的释药载体。

此外，由于富勒烯为疏水性化合物，很难溶于水，因此，人们经常用亲水性辅料将其分散。例如专利201410006420.0“一种可植入的富勒烯聚乳酸自团聚载药缓释微球的制备方法及应用”中使用的的是合成富勒烯聚乳酸来作为光动力治疗的载药缓释微球。但该专利的目标并非将该载药微球作为可直接注射的制剂，并且其侧链聚乳酸的分子量较大，聚合度高，分子量达到1,0000-1,8000，这样高的分子量很难透过细胞膜或血脑屏障传递和释放药物，且在水相中容易发生较大的团聚，所生成的微球不易在水相中稳定均匀分散，也难以作为注射用制剂在临床上使用。据该专利所描述，该微球需要经冷冻干燥后制备成固体，而非液体制剂。

发明内容

如何有效利用富勒烯的光敏性可为光动力治疗靶向性药物载体，或富勒烯易聚集在炎症病灶周围清除自由基可为抗炎类药物的靶向性药物载体，同时解决药物通过细胞膜和血脑屏障，制备可供注射的药物剂型。聚合物胶束的尺寸比微球和乳剂较小，小粒子进入人体后可以躲避体内巨噬细胞的识别和吞噬，具有优良的组织渗透性，体内滞留时间长，能使药物有效到达靶点并具有控制药物释放的作用，更适合于制备可注射用药用制剂。