[发明专利]一种化合物及其制法和在制备治疗糖代谢紊乱疾病的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种化合物及其制法和在制备治疗糖代谢紊乱疾病的药物中的应用，该化合物的结构如式I所示。本发明的化合物对醛糖还原酶具有显著的抑制活性，并具有一定的抗氧化性。本发明的化合物在制备治疗糖代谢紊乱疾病的药物、治疗糖尿病并发症药物以及治疗由氧化应激所引起疾病中的应用为首次报道。相比于其它现有技术，本发明的化合物结构新颖、制备工艺简单、疗效优于阳性对照药依帕司他。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种化合物及其制法和在制备治疗糖代谢紊乱疾病的药物中的应用。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是由于机体胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗而引起的以高血糖和糖尿为主要特征的内分泌代谢综合征。糖尿病患者长期处于高血糖状态容易诱发糖尿病并发症，主要有三大类：视网膜病变，如：青光眼、白内障等；周围神经病变，如：末梢神经炎，足部溃疡等；肾脏病变，如：肾微血管病变，严重时会导致肾衰竭、尿毒症等。

此外也可能并发心脑血管病变，可能导致中风、心肌肥厚、充血性心力衰竭等。这些并发症都是机体长期高血糖导致的，高血糖损伤了血管壁及外周神经，大大增加了心血管疾病的风险。

尽管糖尿病一直困扰着患者健康，但是真正威胁患者生命安全的却是由于体内持续高血糖所导致的一系列并发症。这些并发症的发生与醛糖还原酶(Aldose Reductase,AR)在高糖环境下被过分激活有关。

对AR的抑制已经被证明是糖尿病并发症治疗的一条有效途径。据文献调研，虽然已有许多AR抑制剂被研发，但可供临床使用的、效果较好而不良反应又较小的醛糖还原酶抑制剂却很少。已上市的、化学合成的醛糖还原酶抑制剂有依帕司他(epalrestat)、阿司他丁(alrestatin)、泊那司他(ponalrestat)、索比尼尔(sorbinil)和托瑞司他(tolrestat)。这些药物也不甚理想。开发疗效确切、安全的醛糖还原酶抑制剂存在迫切性。

中国授权发明专利ZL201410723116.8和ZL201710372369.9都公开了一种具有醛糖还原酶抑制活性的化合物，但是专利ZL201410723116.8中的化合物，其对AR的抑制活性均弱于阳性对照药依帕斯他，而且抗氧化活性低于Trolox；而发明专利ZL201710372369.9虽然发现了AR抑制活性及抗氧化活性俱佳的候选化合物，然而其稳定性及生物利用度存在缺陷，需要进一步完善。

发明内容

有鉴于此，本发明的首要目的在于提供一种新型醛糖还原酶抑制活性兼具抗氧化活性的化合物。

本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述化合物在制备治疗糖代谢紊乱疾病药物中的应用，尤其是在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种化合物，具有如式I所示的结构：

式I结构中，X基团具有如式II-1、式II-2或式II-3所示的结构：

式II-1、式II-2和式II-3所示的结构中，R为单羟基取代、双羟基取代，或羟基和羟甲基双取代；

优选地，所述的R为单羟基时，在式II-1中其取代位置可以是2-，3-，4-，优选4-；在式II-2中其取代位置可以是5-，6-，7-，8-，优选6-；在式II-3中其取代位置可以是5-，6-，7-，8-，优选7-。

优选地，R为双羟基取代，或羟基和羟甲基双取代时，是邻位取代；