[发明专利]用于实现治疗有效剂量的抗CD47剂的方法

说明书

本文提供用于通过在向受试者施用治疗有效剂量的抗CD47剂之前施用引物剂来用治疗剂量的抗CD47剂治疗所述受试者的方法。细胞的更新开始于诱导标记它们以用于除去的细胞凋亡程序或其它细胞变化，以及通过吞噬细胞(包括巨噬细胞、树突细胞等)随后识别标志物。此过程要求不想要的细胞的特异性和选择性除去。

本申请为2015年9月14日提交的名称为“用于实现治疗有效剂量的抗CD47剂的方法”的中国专利申请号201480015159.9的分案申请。

背景技术

细胞的更新开始于诱导标记它们以用于除去的细胞凋亡程序或其它细胞变化，以及通过吞噬细胞(包括巨噬细胞、树突细胞等)随后识别标志物。此过程要求不想要的细胞的特异性和选择性除去。与健康细胞不同，不想要的/老化的/垂死细胞展示被称为“吃我(eat-me)”信号即改变自身的标志物或配体，其进而可由吞噬细胞上的受体识别。健康细胞可展示积极抑制吞噬作用的别吃我信号；这些信号在垂死细胞中下调、存在于改变的构象中或它们优先于“吃我”或促吞噬信号的上调。健康细胞上的细胞表面蛋白CD47以及其吞噬细胞受体SIRPα的接合构成可关闭由多种形式(包括凋亡细胞清除和FcR介导的吞噬作用)介导的吞入的关键“别吃我”信号。阻断CD47介导的吞噬细胞上的SIRPα的接合或在敲除小鼠中的CD47表达的损失可引起活细胞和非老化红细胞的除去。对于其中还存在预吞噬信号的那些细胞来说，阻断SIRPα还允许通常不被吞噬的靶标的吞入。

CD47是广泛表达的具有单个Ig样结构域和五个跨膜区的跨膜糖蛋白，其充当SIRPα的细胞配体，其中结合通过SIRPα的NH2末端V样结构域介导。SIRPα主要在骨髓细胞上表达，包括巨噬细胞、粒细胞、骨髓树突细胞(DC)、肥大细胞以及它们的前体，包括造血干细胞。SIRPα上介导CD47结合的结构决定簇由Lee等(2007)J.Immunol.179:7741-7750；Hatherley等(2007)J.B.C.282:14567-75讨论；并且SIRPα顺式二聚在CD47结合中的作用由Lee等(2010)J.B.C.285:37953-63讨论。与CD47抑制正常细胞的吞噬作用的作用一致，有证据表明它在临迁移期之前和在迁移期期间在造血干细胞(HSC)和祖细胞上瞬时上调，并且这些细胞上的CD47的水平决定它们在体内被吞入的可能性。

编程性细胞死亡(PCD)和吞噬细胞除去是生物体响应以便除去受损的、癌前或感染的细胞的常见方式。因此，在此生物体响应情况下存活的细胞(例如，癌性细胞、长期感染的细胞等)已经设计了用于逃避PCD和吞噬细胞除去的方式。CD47(“别吃我”信号)在各种各样的患病细胞、癌细胞以及受感染细胞上组成型上调，从而允许这些细胞逃避吞噬作用。阻断一种细胞(例如，癌细胞、感染的细胞等)上的CD47与另一种细胞(例如，吞噬细胞)上的SIRPα之间的相互作用的抗CD47剂抵消CD47表达的增加并且促进癌细胞和/或受感染细胞的吞噬作用。因此，抗CD47剂可用于治疗和/或保护免受各种各样的病状/病症。

然而，初始高剂量的抗CD47剂可引起小鼠和非人灵长类动物(NHP)模型中的红细胞(RBC)的剂量依赖性损失。这种贫血的严重性可排除实现与治疗功效相关的持续血清浓度所要求的更高剂量的使用。本发明提供减轻抗CD47剂的红细胞毒性、从而能够用治疗有效量的抗CD47剂治疗的方法。

发明内容

提供用于通过在向个体施用治疗有效剂量的抗CD47剂之前施用引物剂来用治疗剂量的抗CD47剂治疗所述个体的方法。在一些实施方案中，本发明的方法适用于优化针对调节CD47介导的吞噬作用的疗法。在一些此类实施方案中，正在针对癌症用一定剂量的抗CD47剂治疗个体。在其它实施方案中，正在针对细胞内病原体感染用一定剂量的抗CD47剂治疗个体。在主题方法中，在施用引物剂之后约3天至约21天施用治疗有效剂量的抗CD47剂。

在本发明的一些实施方案中，施用两种或更多种引物剂。适合的引物剂包括红细胞生成刺激剂(ESA)和/或引发剂量的抗CD47剂。