[发明专利]IL-6R抑制剂及IL-4R抑制剂联合用药在乳腺癌化疗药物的中的应用

说明书

本发明公开了IL‑6R抑制剂及IL‑4R抑制剂联合用药在乳腺癌化疗药物的中的应用，IL‑4参与促进巨噬细胞M2极化，IL‑6是一种功能广泛的多效性细胞因子，两者都参与调节多种细胞的生长与分化，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中起重要作用。在肿瘤微环境中，IL‑4和IL‑6参与促进巨噬细胞极化，在肿瘤发展晚期两者协同作用，促进巨噬细胞M2极化，具有抗炎作用，可促进肿瘤发展。本发明通过IL‑6R抑制剂及IL‑4R抑制剂协同作用，研究在乳腺癌化疗药物中效果。

技术领域

本发明涉及化疗药物技术领域，尤其涉及IL-6R抑制剂及IL-4R抑制剂联合用药在乳腺癌化疗药物的中的应用。

背景技术

免疫系统是肿瘤微环境串扰的主要参与者。肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）占肿瘤总量的50％，是构成肿瘤微环境的主要免疫细胞群，其特性旨在促进肿瘤生长和血管生成，组织重塑和抑制适应性免疫。巨噬细胞对各种外部信号有较高的可塑性，并参与先天性和过继性免疫反应。根据存在的微环境信号，巨噬细胞被极化为两种不同的表型，即经典激活的（M1）或替代激活的（M2）巨噬细胞。肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）与极化的M2非常相似。临床病理研究表明，TAM在肿瘤中的积累与不良的临床预后相关。在人类乳腺癌中，高TAM密度与不良预后相关。多年来，对TAM在乳腺癌进展中的作用的研究已确定TAM能够诱导血管生成，重塑肿瘤细胞外基质以协助侵袭，对乳腺癌细胞进行建模以逃避宿主免疫系统并向肿瘤微环境募集免疫抑制性白细胞。M1巨噬细胞源自干扰素γ（IFN-γ）或脂多糖（LPS）刺激，并分泌炎性细胞因子（例如IL-6，IL-12，活性氧（ROS），活性氮（RN）和TNF-α） 。经过验证的人类M1巨噬细胞表面标记包括高水平的CD14和CD16，CD64，CD86和HLA-DRα。M2巨噬细胞可进一步分为M2a，M2b和M2c巨噬细胞。M2a巨噬细胞来自IL-4或IL-13刺激，并释放基质重塑细胞因子。CD206和CD86的表达升高是巨噬细胞M2a的验证表型标记。M2b巨噬细胞是由免疫复合物与IL-1β或LPS刺激相结合产生的，与M2a巨噬细胞一样，它们也参与伤口愈合。免疫抑制性M2c巨噬细胞是IL-10，TGF-β（转化生长因子β），糖皮质激素或免疫复合物丰富的环境的产物。巨噬细胞M2C进一步产生IL-10和基质重塑因子如基质金属蛋白酶（MMPs）。高表达的CD163表达是M2c极化的有效标志。

IL-4是一种主要由2型T辅助细胞(Th2)分泌的多功能细胞因子，可特异性地与靶细胞表面的IL-4受体(interleukin-4 receptor, IL-4R)结合，发挥相应的生物学作用。IL-4可以结合肿瘤细胞表面的IL-4R，激活JAK1/STAT6信号通路。影响肿瘤周围巨噬细胞的极化和功能，从而影响肿瘤细胞，导致肿瘤发生免疫逃逸，最终引起肿瘤的进展和转移。

在乳腺癌微环境中，IL-6参与促进肿瘤相关巨噬细胞M1极化，但 IL-6 也被证明能启动肿瘤细胞发生上皮-间充质转化，激活细胞膜表面的信号转导蛋白( gp130) ，诱导信号传导子及转录激活子3( signal transducer and activator of transcription 3，STAT3) 活化，激活IL -6 /STAT3 信号通路，IL-6与IL-6受体α链结合并通过gp130受体转导下游信号，该受体募集Jak2酪氨酸激酶以及信号转导子和转录激活因子3（STAT3）转录因子。活化的STAT3诱导IL-6靶基因，例如巨噬细胞中细胞因子信号传导3的抑制剂。此通路激活后，导致Twist 表达升高，从而降低E-cadherin 表达，升高N-cadherin 表达，促进肿瘤相关巨噬细胞M2极化，从而促进肿瘤细胞生长、增殖和迁移。

IL-4已经被证明参与促进肿瘤相关巨噬细胞M2极化，而IL-6在肿瘤发展早期，促进巨噬细胞M1型极化，分泌促炎因子和趋化因子，抑制肿瘤的发展，而随着IL-6的累积，可通过STAT3，STAT6和BATF转录因子的协同作用增强IL-4诱导的巨噬细胞M2极化，目前在乳腺癌治疗药物中尚无特异性针对IL-6的治疗药物。

发明内容