[发明专利]一种氢溴酸依他佐辛原料药杂质及其制备方法

说明书

本发明提供了氢溴酸依他佐辛原料药合成中产生的杂质a及其制备方法，由本发明制备方法制备得到的杂质a化合物纯度达到95%以上，适合作为氢溴酸依他佐辛原料药或制剂的质量控制过程中的对照品使用。

技术领域

本发明涉及但不限于药物化学领域，特别是涉及一种氢溴酸依他佐辛杂质及其制备方法。

背景技术

氢溴酸依他佐辛由日本科研株式会社(Nihon lyakuhin Kogyo Co.,Ltd.)原研开发，于1987年在日本上市，主要用于治疗手术后疼痛以及癌症疼痛症，氢溴酸依他佐辛为阿片受体的部分激动剂，作用于K受体，采用选择性拮抗剂阻断突触后受体，阻断传递疼痛信息的化学信使。在镇痛方面，依他佐辛的镇痛疗效是喷他佐辛的1-2倍。氢溴酸依他佐辛结构式如下：

专利EP0384917A1公开了氢溴酸依他佐辛的合成方法，该方法用化合物l-1,4-二甲基-10-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,6-桥亚甲基-1H-4-苯并偶氮宁-7(6H)-酮经硼氢化钠还原反应、氢化还原反应后，与氢溴酸反应脱甲基成盐得到氢溴酸依他佐辛，其反应路线为：

国际人用药品注册技术协调会(ICH)及欧洲药典的要求对药物中杂质需要进行严格控制，ICH要求对原料药在合成，精制和储存过程中最有可能产生的实际存在的和潜在的杂质进行概述，如不对这些杂质进行严格控制，可能对人体产生严重的毒副作用。目前尚无关于氢溴酸依他佐辛原料药杂质的相关报道，为了获得高质量的氢溴酸依他佐辛原料药并进一步制备安全有效的氢溴酸依他佐辛制剂，有必要对氢溴酸依他佐辛原料药合成过程产生的杂质进行结构确证并制备出纯度较高的该杂质化合物用于氢溴酸依他佐辛原料药和制剂的质量控制过程。

发明内容

本发明提供了一种氢溴酸依他佐辛原料药制备过程中的杂质a及其制备方法，该杂质a纯度较高，可作为对照品用于氢溴酸依他佐辛原料药及制剂产品的有关物质测定及质量控制。

本发明提供的一种氢溴酸依他佐辛原料药的杂质a，其特征在于，所述杂质a的结构如(I)式所示：

该杂质是氢溴酸依他佐辛原料药制备过程中产生的杂质，在对按现有技术合成路线制备得到的依他佐辛原料药进行高效液相色谱分析时，该杂质的色谱峰较明显。发明人分析，在制备氢溴酸依他佐辛的过程中，可能有中间体化合物l-1,4-二甲基-10-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,6-桥亚甲基-1H-4-苯并偶氮宁-7(6H)-酮未反应完全而残留，在最后与氢溴酸反应脱甲基成盐制备氢溴酸依他佐辛这一步可能会与氢溴酸溶液反应脱甲基而生成。发明人根据推测制备出式I结构的化合物，经高效液相色谱对比确认为杂质a，质谱检测确定杂质a分子量为326。

本发明提供的上述氢溴酸依他佐辛杂质a的制备方法，其特征在于，所述制备方法按以下反应式制备：

具体包括如下步骤：

步骤1)：在惰性气体保护下，化合物Ⅱ在氢溴酸溶液中加热至80～130℃反应，反应溶液减压浓缩至干，加无水乙醇溶解后减压浓缩，得到化合物Ⅰ粗品；

步骤2)：步骤1)所得化合物Ⅰ粗品用无水乙醇溶解，加入异丙醚搅拌析出油状物，倾出上部液体后减压浓缩至干，再次加入无水乙醇溶解，加入异丙醚析晶，过滤、干燥，得到杂质a产品。

由于化合物Ⅰ结构中有酚羟基，接触氧气容易氧化，因此步骤1)反应需在惰性气体保护中进行，所述惰性气体可选择氮气或者氩气，优选氮气。

步骤1)所述氢溴酸溶液浓度优选40～48％；反应温度优选100～120℃；氢溴酸与化合物Ⅱ的摩尔比为6～20:1。