[发明专利]一种含1,2,4-巯基三氮唑的衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种含1,2,4‑巯基三氮唑的衍生物及其制备方法和应用。本发明提供了一种含1,2,4‑巯基三氮唑的衍生物，所述衍生物对DCN1‑UBC12蛋白‑蛋白相互作用具有较好的抑制活性。根据实施例的记载，本发明所述的含1,2,4‑巯基三氮唑的衍生物较NAcM‑COV，对DCN1‑UBC12蛋白‑蛋白相互作用具有更好的抑制活性。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种含1,2,4-巯基三氮唑的衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

泛素化修饰是一种重要的蛋白质翻译后修饰过程。研究表明，异常的泛素化过程可能与多种人类疾病相关，如直肠癌、乳腺癌、帕金森病和阿尔茨海默症等。Neddylation修饰类似于泛素化修饰，需要经过一系列酶促反应，来完成蛋白质修饰，进而调节细胞活动。Neddylation过程与肿瘤、免疫系统相关疾病密切相关，比如肝癌、肺癌、代谢综合症和胃癌等。DCN1作为Neddylation调控过程中的一个E3泛素连接酶，来介导Neddylation过程的正常运行。而在结构上，DCN1可与E2偶联酶UBC12形成复合物，进而修饰Neddylation下游底物。因此，设计开发一种结构新颖、高效、低毒的DCN1抑制剂活性组分对于探索Neddylation过程的生物学功能具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含1,2,4-巯基三氮唑的衍生物及其制备方法和应用，所述含1,2,4-巯基三氮唑的衍生物对DCN1-UBC12蛋白-蛋白相互作用具有较好的抑制活性。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种含1,2,4-巯基三氮唑的衍生物，具有式Ⅰ所示结构：

其中，R₁为

R₂为

R₃为H、

A为-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-PhCH₂-或-Ph-。

优选的，所述含1,2,4-巯基三氮唑的衍生物为具有式1～10任一项所示的化合物：

本发明还提供了上述技术方案所述含1,2,4-巯基三氮唑的衍生物的制备方法，包括以下步骤：

当所述R₃为H时，所述含1,2,4-巯基三氮唑的衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将具有式a所示结构的化合物和水合肼发生第一取代反应，得到具有式b所示结构的化合物；

将所述具有式b所示结构的化合物与具有式c所示结构的化合物发生加成反应，得到具有式d所示结构的化合物；

将所述具有式d所示结构的化合物在碱性条件下进行水解反应，得到具有式e所示结构的化合物；

将所述具有式e所示结构的化合物与R₂-NH₂在催化剂的作用下，发生缩合反应，得到具有式f所示结构的化合物，所述具有式f所示结构的化合物为所述含1,2,4-巯基三氮唑的衍生物，其中R₃为H；

其中，R₁为

R₂为