[发明专利]一种舒更葡糖钠中间体的合成方法

说明书

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠中间体的合成方法，本发明以化合物II为原料在硫醚类化合物及卤素作用下生成化合物I；该工合成方法提高原子利用率，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠中间体的制备方法。

背景技术

舒更葡糖钠(SugammadexSodium)，化学名为八-6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，CAS号：343306-79-6，具体结构式如下所示：

舒更葡糖钠是一种新型肌松药逆转剂，最早由荷兰Organon公司研发的，2007年Organon公司被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购，2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并，目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。舒更葡糖钠先后于2008年获欧洲药品管理局(EMEA)、2015年12月获美国食品与药物管理局(FDA)批准上市，商品名为用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵(ROC)或维库溴铵的阻滞作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵诱发的神经肌肉阻滞(NMB)作用。

舒更葡糖钠是首个和唯一的选择性松弛结合剂(selectiverelaxantbindingagent,SRBA)，是20年来麻醉药领域第一个重大药物进展，被誉为里程碑式的肌松拮抗剂。其化学结构为8个葡萄糖分子所围成，并通过羟基硫代酸酯取代天然γ-环糊精中每个葡萄糖分子第六碳位上的羟基，使分子的内腔加深，能够容纳甾体类肌松药的分子，而分子体积过大的苄异喹啉类肌松药分子无法被舒更葡糖包裹。同时舒更葡糖钠通过带负电荷的羧基键与甾体类肌松药带正电荷的季铵分子结合，形成1：1的稳定而牢固的无活性复合物，进而有效减少游离肌松药的血药浓度，在效应室(神经肌肉接头处)和中央室(血浆)之间形成浓度梯度，使效应室的肌松药分子顺浓度梯度差迅速转运至中央室，使效应室的浓度迅速降低，从而减少肌松药与烟碱样受体结合，逆转肌松作用，且不受pH和温度影响。

原研公司专利WO0140316(EP99309558.7、CN1402737A)、USRE44733E(US6670340)首次公开了舒更葡糖钠的结构和制备方法。该方法以γ-环糊精为起始原料，通过一个C₆位置全活化的环糊精衍生物中间体(式I所示)与3-巯基丙酸在碱性条件下反应制得目标产品。其中活化后的关键中间体结构中的离去基团R可以是卤素(Cl、Br或I)、硫酸酯或磺酸酯官能团的离去基团，如甲苯磺酸酯、萘磺酸酯或三氟甲苯磺酸酯等。

目前，现有公开的制备舒更葡糖钠或其中间体的方法较多。相关中间体的制备方法除CN104844732A、CN110615859A、J.Med.Chem.,2002,45,1806-1816公开以八-6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精作为中间体来制备目标产品外，现有工艺均在原研工艺的基础上进行改进与优化，如专利EP2609120B1(EP2609120A4，ES2551585T3)、US9120876B2、US9879096B2、US2016009827A1、US20140221641、WO2012025937A1、WO2014125501A1(EP2956486A1)利用PX₅或PX₃反应制得相应八-6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精。

专利CN105273095A、CN107849157A、CN107849157A(WO2016194001A1)、TWI668236B、US10385142B2、US10494450B2、US2018171033A1、US20180208683A1、WO2016194001A1、WO2016194001(EP3303413A1，IN201727007741)、WO2019102009A1则利用氯化亚砜、草酰氯、三光气或甲磺酰氯中的一种或几种试剂来制备八-6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。