[发明专利]一种眼用制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种眼用制剂，其包括转甲状腺素蛋白和药学上可接受的辅料，所述辅料选自羧甲基纤维素或其盐、硫酸软骨素或其盐、和、右旋糖酐中的一种或多种。本发明还提供了所述眼用制剂的制备方法和应用。本发明的眼用制剂中包含的辅料与转甲状腺素蛋白相互牵制、协同配合，形成一个有机整体，可以对与眼部血管新生和/或眼部视网膜渗漏等相关的眼部疾病进行协同治疗，最终获得了较佳的治疗效果。

技术领域

本发明属于蛋白质工程技术领域，具体涉及一种含有转甲状腺素蛋白的眼用制剂及其制备方法以及在治疗与眼部血管新生和/或眼部视网膜渗漏等相关的眼部疾病中的应用。

背景技术

眼部疾病的治疗，需要将药物有效的传递到眼内，特别是年龄相关的黄斑变性、色素性视网膜炎、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、青光眼导致的神经改变等；但由于眼部存在较多的屏障，将药物有效的传递到眼内充满了挑战性。因此，近来眼部给药系统受到了广泛的关注。

根据眼部解剖结构，眼部屏障主要包括了泪液屏障、角膜/结膜屏障以及血眼屏障；多重屏障在保护眼部的同时，能够有效的阻挡外源化学及生物分子的侵入，但也给药物的传递带来了较大的阻碍。目前，眼部常用的给药方式主要包括常规滴眼，结膜下注射给药，巩膜给药，以及玻璃体内注射给药。其中，常规滴眼液与眼表接触时间较短，由于自身的结构与特性，一些外源药物及蛋白很难有效进入眼内；而结膜下注射、巩膜给药及玻璃体内注射通常会带来一定程度的创伤。近年来，也有一些报道设计了能够有效突破各种眼部屏障到达眼内的功能性小肽，如郑颖、许讯等人的专利(一类新的抑制新生血管的小肽及其应用，ZL2013100527142)，苏莉等人的专利(一类抑制新生血管的小肽及其应用，ZL201310058978.9)以及杨晓璐等人的专利(一种预防和/或治疗炎症反应的小分子多肽及其应用，ZL201210581759.4)。

以上研究均存在一定的局限性，眼内注射会带来一定的创伤，而功能性小肽的输送效率较低、半衰期较短，为此，有必要开拓思路，从人自体存在的具有转运功能并能够突破生理屏障的蛋白或肽段出发，寻找更为安全稳定的传递方式。

CN111437398A中公开了一种含有转甲状腺素蛋白的滴剂，可以直接使用具有转运功能并突破生理屏障的转甲状腺素蛋白；但将其用于治疗眼部疾病时其治疗效果仍然有待提高。

发明内容

针对现有技术中用于治疗眼部疾病的制剂的治疗效果不佳等缺陷，本发明提供了一种含有转甲状腺素蛋白(TTR)的眼用制剂及其制备方法和应用，还提供了羧甲基纤维素或其盐、硫酸软骨素或其盐和/或右旋糖酐在制备含有转甲状腺素蛋白的眼用制剂中的应用。本发明的眼用制剂中包含羧甲基纤维素或其盐例如羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素或其盐例如硫酸软骨素A钠盐、右旋糖酐例如右旋糖酐70等材料，其与转甲状腺素蛋白相互牵制、协同配合，形成一个有机整体，可以对与眼部血管新生和/或眼部视网膜渗漏等相关的眼部疾病例如糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性和/或早产儿视网膜病变进行协同治疗，最终获得了较佳的治疗效果。

本领域技术人员仅知晓羧甲基纤维素或其盐例如羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素或其盐例如硫酸软骨素A钠盐、右旋糖酐例如右旋糖酐70等材料具有湿润等作用，通常可以将它们用于制备滴眼液以能够有效缓解眼部干燥等。而本发明人意外发现，使用羧甲基纤维素或其盐例如羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素或其盐例如硫酸软骨素A钠盐、右旋糖酐例如右旋糖酐70等材料能够与转甲状腺素蛋白相互牵制、协同配合，形成一个有机整体，从而可以对与眼部血管新生和/或眼部视网膜渗漏等相关的眼部疾病例如糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性和/或早产儿视网膜病变进行协同治疗，最终获得了较佳的治疗效果。

为了解决上述技术问题，本发明第一方面提供了一种眼用制剂，其包括转甲状腺素蛋白和药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料选自“羧甲基纤维素或其盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型”、“硫酸软骨素或其盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型”、和、“右旋糖酐或其盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或、其晶型”中的一种或多种。