[发明专利]一种合成两性离子化的双亲性树状大分子并用其包载抗癌药物的方法

说明书

本发明提供一种合成两性离子化的双亲性树状大分子并用其包载抗癌药物的方法，其具体包括以下步骤：S1、将低代树状大分子进行马来酸酐修饰得到DM；S2、利用巯基化紫杉醇修饰改性低代树状大分子DM合成DMP；S3、利用巯基乙胺修饰DMP合成DMPC；S4、以DMPC包载疏水性小分子抗癌药物制备载药胶束。本发明制备了一个全新的以两性离子化树状大分子为亲水端，以改性紫杉醇为疏水端的双亲性树状大分子；该双亲性树状大分子自组装为纳米胶束，此纳米胶束通过包载多种疏水性小分子抗癌药物制备新型载药胶束，该载药胶束具有高载药量，粒径分布均匀，良好的稳定性，高生物相容性和优异的抗肿瘤性能的优点。

技术领域

本发明涉及生物医药纳米材料技术领域，特别涉及一种合成两性离子化的双亲性树状大分子并用其包载抗癌药物的方法。

背景技术

近年来，癌症的病死率和发病率不断升高，严重威胁人们的生命健康。目前，化疗仍是治疗癌症的最常用的方法。但是，大部分小分子药物，如紫杉醇、阿霉素和喜树碱等都具有水溶性低、毒副作用大和选择性低等缺点。为了克服这些缺点，开发了多种纳米药物递送系统用于提高小分子的抗肿瘤效果，降低药物对机体的毒副作用。

近年来，树状大分子是小分子药物的良好载体。树状大分子呈现树状结构，在水溶液中具有良好的单分散性，其独特的内部空腔用于包载小分子药物；其表面具有大量可修饰的官能团。但是，大部分树状大分子表面含有大量的正电荷基团，这使得与蛋白质具有明显的相互作用和显著的细胞毒性，进而限制了树状大分子在纳米药物递送方面的应用。为了克服这些问题，研究人员通过聚乙二醇化、乙酰化、糖基化和羟基化等反应降低树状大分子的细胞毒性。

目前，用两性离子材料修饰树状大分子是降低树状大分子细胞毒性的新方法。两性离子材料能显著提高树状大分子的水溶性，能在水中形成致密水化膜，提高树状大分子抗蛋白质吸附能力，降低树状大分子细胞毒性。目前，两性离子材料修饰树状大分子表面的正电荷基团，并利用树状大分子的空腔载药的载药方式是主要的载药方式，然而，这种载药方式的载药效率非常低，小分子抗癌药物也不容易从树状大分子内部空腔释放，这严重影响了树状大分子作为药物载体的性能。如何利用两性离子化树状大分子同时实现高载药量和在肿瘤部位处小分子抗癌药物的可控释放是亟需解决的问题。

发明内容

为了解决上述提到的现有技术的不足，本发明提供一种合成两性离子化的双亲性树状大分子并用其包载抗癌药物的方法。

具体地，本发明提供一种合成两性离子化的双亲性树状大分子并用其包载抗癌药物的方法，其具体包括以下步骤：

S1、将低代树状大分子进行马来酸酐化，其包括以下子步骤：

S11、在加有磁子的烧瓶中，将低代树状大分子的伯氨基和马来酸酐按摩尔比为1：1.2-10的比例加入，并用二甲基亚砜对混合物进行溶解，室温下利用磁子搅拌反应5-48h；

S12、将上述溶液装入截留分子量为400-1000的透析袋中，首先在硼酸-硼砂缓冲溶液中透析2次，每次硼酸-硼砂缓冲溶液用量0.5L，每次4-8h，之后在水中透析2次，每次水用量为0.5L，每次透析4-8h，透析完成后冷冻干燥得到马来酸酐修饰的改性低代树状大分子DM；

S2、利用巯基化紫杉醇(PTX-SH)修饰改性低代树状大分子DM合成DMP，其包括以下子步骤：

S21、将甲醇和DM按照1：0.00126-0.0126的质量比混合，配制浓度为1-10mg/mL的DM甲醇溶液；

S22、将甲醇和PTX-SH按照1：0.0063-0.0189的质量比混合，配制浓度为0.53×10^-2-1.59×10^-2mmol/mL的PTX-SH甲醇溶液；

S23、在加有磁子的烧瓶中，将步骤S21得到的DM甲醇溶液和步骤S22得到的PTX-SH甲醇溶液混合加入，其中两种溶液的溶质DM和PTX-SH的摩尔比为1：1-10；