[发明专利]一种制备2-溴-5-氟苯胺的方法

说明书

本发明公开了一种制备2‑溴‑5‑氟苯胺的方法，属于有机化学合成领域。本发明制备方法步骤如下：采用4‑氟苯胺为原料，与乙酸酐反应生成4‑氟乙酰苯胺；硝化；再用溴替换乙酰氨基；再将硝基还原。制备出收率高、纯度高的2‑溴‑5‑氟苯胺。本发明产品收率高、纯度高，并且原料易得，操作简单，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种制备2-溴-5-氟苯胺的方法，属于有机化学合成领域。

背景技术

2019年10月22日，FDA批准了治疗囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)的第一个三联疗法Trikafta(elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor)，Trikafta由Vertex研发，是由3种针对CFTR缺陷蛋白的药物elexacaftor、ivacaftor和tezacaftor组合，用于治疗囊性纤维化(CF)跨膜传导调节因子(CFTR)基因中存在至少一个F508del突变、年龄≥12岁的CF患者。

其中tezacaftor的化学名称为(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，结构式如下：

作为合成Tezacaftor的重要中间体2-溴-5-氟-4-硝基苯胺，中国专利CN110627655A中公开了一种合成路线如下：

通过此路线合成2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的起始原料：2-溴-5-氟苯胺目前的合成方法如下：

百时美施贵宝公司在专利(US2007/259850 A1,2007)中公开了一种2-溴-5-氟苯胺的合成方法：以2-溴-5-氟硝基苯为原料，以铁为还原剂将硝基氨基化。

在杂志(Catalysis Science and Technology,2013,vol.3,#3p.584–588)上公开了一种以2-偶氮-1-溴-5-氟苯为原料，用三氧化铁在水合肼中还原制备2-溴-5-氟苯胺的方法：

但现有2-溴-5-氟苯胺合成技术中反应转化率偏低，易产生杂质，且原料较为昂贵，不利于工业化生产，因此有必要开发一种新的制备方法。

发明内容

为了解决上述至少一个问题，本发明提供了一种制备2-溴-5-氟苯胺的新方法。

所述制备2-溴-5-氟苯胺的方法，采用如下所示的合成路线：

具体包括以下步骤：

步骤1：将4-氟苯胺在溶剂中滴加酰化试剂反应生成如式(I)所示的化合物4-氟乙酰苯胺；

步骤2：将4-氟乙酰苯胺、浓硫酸和发烟硝酸在溶剂中反应生成如式(II)所示的化合物2-硝基-4-氟乙酰苯胺。

步骤3：将2-硝基-4-氟乙酰苯胺与亚硝酸钠在酸性条件下滴加在溴化试剂中反应生成如式(III)所示的化合物2-溴-5-氟硝基苯。

步骤4：将2-溴-5-氟硝基苯与还原剂在溶剂中反应生成如式(IV)所示的化合物2-溴-5-氟苯胺。

在本发明的一种实施方式中，步骤1中，所述的酰化试剂可选用乙酸酐、乙酰氯等，优选乙酸酐；溶剂可选甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷等其中一种或几种的混合溶剂，优选甲苯，

在本发明的一种实施方式中，步骤1中，滴加乙酸酐过程中温度为0～40℃，优选10～25℃。