[发明专利]一种用于抑制人巨细胞病毒感染的小核酸及其制剂与应用

说明书

本发明中一种用于抑制人巨细胞病毒感染的小核酸及其制剂与应用。本发明提供一种用于抑制人巨细胞病毒感染的小核酸，其核苷酸序列如SEQ ID NO.1～3所示。本发明中主要通过小核酸作为治疗药物，针对于HCMV相关的基因，阻止其相关蛋白的进一步表达，同时，针对HCMV感染的细胞，为了提高小核酸被作用部位的吞噬效率，针对病毒感染的细胞表面特征，设计能与之结合的靶向分子，以提高其病变作用部位的治疗浓度，增强治疗效果，同时降低非靶组织的摄取率，进而减小潜在的毒性，为HCMV感染的体内治疗提供一种有效的解决方案。

技术领域

本发明涉及生物学领域，特别涉及一种用于抑制人巨细胞病毒感染的小核酸及其制剂与应用。

背景技术

人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)亦称细胞包涵体病毒，由于感染的细胞肿大，并具有巨大的核内包涵体，属于β-疱疹病毒亚科，是已知最大的DNA疱疹病毒，是一种广泛传播的机会性病毒体，也是人类重要的致畸、致神经损伤病原体。HCMV在自然人群中感染非常普遍，在人群感染率较高，发达国家的感染率为30～70％。

HCMV的首次感染多发生于婴幼儿时期。HCMV一旦侵入人体，将长期或终身存在于体内，对于绝大多数免疫功能正常的个体来说，常表现为没有临床症状的潜伏感染；在免疫系统发育不完善的婴儿及免疫缺陷者中可发生严重感染并可致死亡。对于孕期妇女和儿童，HCMV感染的临床症状较为严重，产前合并HCMV急性感染易导致胎儿流产、早产以及畸形。在体外研究的实验中发现：许多HCMV基因对于病毒自身的增殖是可有可无的，因此推断这些基因主要是与病毒的组织趋向性、免疫逃逸、致病性、播散、最佳化生长或潜伏感染有关。

目前，临床中主要选择更昔洛韦为治疗药物，作用于病毒DNA的复制，但如多数抗HCMV感染药物一样，更昔洛韦对部分感染部位无效，如肺、心-肺-、异体造血干细胞移植等患者。同时，更昔洛韦存在诸多不良反应，包括严重的肾毒性、神经毒性及血液毒性，并会产生一定的耐药性。故针对于HCMV感染治疗，开发一种高效、不良反应低的治疗药物，是目前药物研发工作中的一项重要的任务。

小干扰RNA(Small interfering RNA,siRNA)是一段21-23个碱基对的核酸序列，最早发现于自然界中单核细胞抵御外来病毒入侵的机制，单核细胞生物可自身合成一段RNA，在RISC复合物的协助下降解mRNA链使得相应的蛋白不能被翻译，从而阻断病毒的复制。siRNA以其与疾病靶点之间的对应关系，可很大程度上缩短新药研发的周期与巨额投入。目前，已有研究报道，siRNA可以有效作用于HCMV病毒感染细胞，与靶标mRNA结合并使之降解，降低相关蛋白的表达，进而阻止病毒的复制。siRNA具有较大的潜力成为有效药物，但临床应用受到其稳定性、半衰期、不易于抵达病变细胞内等限制，通过纳米载体提高其稳定性、病变细胞识别、靶部位释放效率等。目前，脂质体作为一种优良的核酸载体，可有效的将核酸递送至病变细胞内，但磷脂存在机械稳定性差、表面修饰聚乙二醇比例有限制(约10％)、磷脂的结构可变性仍需提高等。

目前，高分子合成载体以较高的稳定性、结构可修饰性、能通过化学变化快速响应生物环境等优势被广泛关注，已有系列高分子材料报道，能够在体内、外压缩siRNA形成纳米颗粒，形成理化性质适合的结构，固定靶向基团，提高稳定性，吸附在病变细胞表面并内吞，快速响应内吞体的环境变化释放核酸并完成自身降解。基于高分子材料的优越性，可作为核酸输送载体进一步进行修饰与优化，提高核酸输送效率。由于现有技术存在较多的不良反应、耐药性、对感染细胞缺乏选择性递送、载体稳定性欠佳及不能快速响应等缺点，因此，提供一种可以用于抑制HCMV感染制剂的开发与应用的方法具有重要意义。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种用于抑制人巨细胞病毒感染的小核酸。

本发明的另一目的在于提供所述的用于抑制人巨细胞病毒感染的小核酸的应用。