[发明专利]一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法。本发明中，通过(2‑卤代乙基)苯与4‑硝基苯乙胺反应制得去羟基米拉贝隆的关键中间体N‑(4‑硝基苯基乙基)‑2‑苯乙胺。另外，本发明中提供了一种去羟基米拉贝隆的制备方法，包括下属步骤：(1)(2‑卤代乙基)苯与4‑硝基苯乙胺反应制得N‑(4‑硝基苯基乙基)‑2‑苯乙胺，进而还原制得4‑[2‑(苯基乙基氨基)乙基]苯胺，最后与2‑氨基噻唑‑4‑乙酸反应制得去羟基米拉贝隆。最后，本发明提供了一种高纯度去羟基米拉贝隆的制备方法，满足了日益增多的杂质对照品需求。本发明技术方案解决了起始物料难以获得的难题，采用了价格低廉的起始物料，另外，路线短、无需使用氢气、操作简单、反应条件温和，适宜生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法。

背景技术

膀胱过度活动症（overactive bladder syndrome，OAB）的临床表现为尿频、夜尿、尿失禁等，由国际尿控协会（international continence society，ICS）于2002年正式提出。

米拉贝隆（Mirabegron）为选择性β3-肾上腺素能受体激动剂，通过激活膀胱逼尿肌中介导膀胱松弛的β3肾上腺素能受体，改善膀胱储尿容量并缓解膀胱过度活动症的症状，且不影响膀胱排尿功能，临床用于治疗膀胱过度活动症。该药物包括25mg及50mg两个缓释片剂，2011年9月于日本上市，2012年6月美国上市，并于2017年12月进入中国，截止到2019年，全球销售额超过10亿美元，市场前景广阔。

米拉贝隆 去羟基米拉贝隆

CN1218045A公开了米拉贝隆的合成方法。该方法采用D-扁桃酸或D-扁桃酸酰氯和4-硝基苯乙胺盐酸盐为起始物料，缩合得到化合物4，再将酰胺键羰基还原成亚甲基得到化合物5，再将硝基还原为氨基得到化合物6，化合物6与2-氨基噻唑-4-乙酸发生缩合反应，制得米拉贝隆。将化合物5还原至化合物6的过程中容易产生去羟基杂质，包括生成难以去除的去羟基米拉贝隆。为此，各国药品质量标准中均采用去羟基米拉贝隆为对照品控制药品质量。

CN103641792A公开了去羟基米拉贝隆的合成方法。该方法以苯乙酸与4-硝基苯乙胺盐酸盐为原料，通过缩合反应、酰胺还原、硝基还原，再与2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合，制得去羟基米拉贝隆。但苯乙酸属于易制毒化学品中的第二类管制品，其购买、使用、物流、存放均有严格要求且难以获得，并存在制备路线较长、制备周期长等缺陷。

CN105541750A公开了去羟基米拉贝隆的制备方法，该方法以米拉贝隆中间体在冰乙酸和硫酸的混合溶剂中，用钯碳催化氢化去羟基中间体，再和2-氨基噻唑-4-乙酸进行缩合，即得。该方法使用了腐蚀性强酸，操作危险性大，且关键步骤制得产品需要过柱纯化，操作繁琐，不适宜工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式Ⅲ所示结构的去羟基米拉贝隆中间体的制备方法，包括下述步骤：（2-卤代乙基）苯与4-硝基苯乙胺或其盐在碱性条件下、在反应溶剂中发生反应，制得化合物Ⅲ，

其中，X选自氯、溴、碘的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述碱选自有机碱或无机碱的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、丙胺、异丙胺、吡啶、偶氮二甲酸二乙酯、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化锂的任一种或其组合。